Глюкоза раком: Раковые клетки оказались любителями сахара — Российская газета

Раковые клетки оказались любителями сахара — Российская газета

Ученые утверждают, что для раковых клеток характерно быстрое потребление большого количества углеводов. В нормальных клетках гликолиз — процесс окисления глюкозы протекает медленно с образованием вещества под названием пирувата. В злокачественных опухолях гликолиз идет в 200 раз быстрее. А вместо пирувата образуется молочная кислота. Активное же окисление сахаров приводит к получению огромного количества энергии, идущей на размножение дефектных клеток и рост метастаз.

Такое явление, которое было обнаружено также и у дрожжей, называется «эффектом Варбурга»: Отто Варбург получил за открытие в 1930 году Нобелевскую премию. Это когда нормальные клетки начинают испытывать недостаток кислородного дыхания для метаболической переработки глюкозы и питательных веществ для производства клеточной энергии. Они как наркоманы, приходят в зависимость от ферментации сахара, разрастаясь без кислорода и становясь злокачественными. Раковые клетки поглощают сахар примерно в 19 раз быстрее, чем здоровые клетки.

Для подкрепления своих доводов бельгийские ученые использовали мутантные дрожжи, способные в неограниченных количествах поглощать глюкозу. Исследователи изучили функции генов, регулирующие деление клеток у многих организмов, в том числе человека. Мутации в этих участках ДНК повышают активность генов, способствуя неконтролируемому размножению клеток. А потребляемый в больших количествах сахар позволяет дрожжам делиться с большой скоростью. В раковых клетках глюкоза становится причиной «порочного круга»: злокачественная опухоль потребляет углевод, становится больше, в результате ее потребности в сахаре возрастают.

Раковые клетки поглощают сахар примерно в 19 раз быстрее, чем здоровые

Выводы бельгийских коллег подтвердили и американские ученые. Они опубликовали исследование, в котором сообщается: сахар, содержащийся в сладких газированных напитках, кетчупе и батончиках с мюсли, может повышать риск заболевания раком груди у женщин, а также его смертельное распространение в легких.

Медицинские эксперименты проведены на лабораторных мышах. У грызунов, в диете которых были увеличены уровни сукралозы — подсластителя, получаемого из обычного сахара, резко повышался уровень возникновения опухолей и метастаз. Один из авторов исследования, профессор Лоренцо Коэн заявил: «Мы обнаружили, что именно фруктоза, содержащаяся в рафинированном сахаре и фруктозном кукурузном сиропе, стала основным катализирующим фактором в метастазах в легких, в грудных опухолях». Вывод ученых: тот, кто придерживается «стандартной американской диеты», включающей в себя большое количество мяса фабричного производства и пищи, насыщенной рафинированным сахаром или сиропом с высоким содержанием фруктозы, в буквальном смысле подливают масла в раковой огонь.

Раковые опухоли оставят без сладкого

Клетки HCT116

gaart3 / flickr

Генетики из Медицинской Школы Колорадского университета выяснили, что онкоген CDK8 участвует в регуляции нескольких этапов гликолиза, и, по-видимому, является одним из важных элементов переключения сахарного метаболизма раковых опухолей. Сочетание лекарств, одновременно направленное на ингибирование CDK8 и бескислородного расщепления глюкозы может значительно понизить шансы на развитие опухолей при ряде онкологических заболеваний, в том числе колоректальных и легочных. Исследование опубликовано в Cell Reports.

Растущая опухоль требует много ресурсов, и часто из-за нехватки кровоснабжения оказывается в бескислородных условиях. При этом в ее клетках происходит переключение метаболизма, известное как эффект Варбурга, в ходе которого клетка переходит с окислительных процессов в митохондриях (обычного дыхания) на не требующий кислорода гликолиз, и продолжает работать в этом режиме уже независимо от наличия кислорода. В результате опухоль потребляет очень много глюкозы, и этот факт используется, например, при онкологической диагностике и поиске опухолей в организме с помощью изотопов глюкозы и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Экспрессия гена CDK8 повышена при ряде онкологических заболеваний, в том числе при меланоме, раке груди и колоректальных раках. Против него разработан ряд лекарств, в том числе Senexin A, однако их действие не всегда оказывает положительный эффект. Известно было, что работа CDK8 необходима раковым клеткам в условиях гипоксии (отсутствия кислорода), но до сих пор было неясно, какие именно процессы он регулирует.

Ученые подвергли ген CDK8 генетической модификации, в результате которой действие его белка ингибировалось при взаимодействии с негидролизируемыми аналогами АТФ (которые добавляли в среду). Подтвердилось, что ингибирование белка приводит к снижению пролиферации раковых клеток и их способности образовывать крупные опухоли, что пронаблюдали как в колониях клеток, растущих на агаре, так и при введении их подопытным мышам. Кроме того, выяснилось, что ингибирование CDK8 существенно влияло на экспрессию целого ряда генов, среди которых значительные позиции занимали гены, активирующиеся в условиях гипоксии, и гены, участвующие в процессе гликолиза. Воспользовавшись флуоресцентным аналогом глюкозы, ученые выяснили, что у модифицированных клеток существенно снижена способность поглощать и использовать этот сахар.

Аналогичные эффекты с точки зрения экспрессии генов были показаны для ряда раковых клеток и при использовании противоракового препарата Senexin A, ингибирующего CDK8 без предварительных генетических модификаций, однако встретился и ряд исключений. Так, в клетках линии HCT116, ген гликолиза GLUT3, который должен был бы ингибироваться, как он делал это в генетически модифицированных клетках в вышеописанном эксперименте, напротив, активировался. Ученые предполагают, что это может быть связано с дуальным эффектом воздействия препарата на ген CDK8 и его паралог CDK19.

Следующим этапом эксперимента было исследование жизнеспособности немодифицированных раковых клетков четырех разных линий (HCT116 и SW480 колоректального рака и A549 и h560 рака легких), которые обрабатывали препаратом Senexin A. Выяснилось, что жизнеспособность этих клеток несколько падает в условиях присутствия кислорода, но не меняется в условиях гипоксии. Добавление 2-дезоксиглюкозы, ингибирующей гликолиз, эффективно снизило жизнеспособность всех четырех линий в условиях гипоксии. Для клеток HCT116 было показано также, что ни Senexin A, ни 2-дезоксиглюкоза не влияет на рост сфероидных образований в отдельности, однако их сочетание значительно его нарушает.

Эти результаты указывают на то, что сочетание ингибирования CDK8 и гликолиза может оказаться эффективной стратегией для борьбы с опухолевыми клетками, в частности, колоректальных раков. Ученые полагают, что их исследование послужит основой для разработки нового типа лекарственных препаратов.

А прочитать о возникновении противоракового эффекта при сочетании сахароснижающих лекарств от диабета и препаратов от повышенного давления можно здесь.

Анна Казнадзей

ПЭТ с глюкозой

ПЭТ с ФДГ, рецидив рака легкого на фоне послеоперационного гидрофиброторакса:

  1. КТ изображение;
  2. ПЭТ изображение;
  3. ПЭТ/КТ изображение

Широко используемым в клинических целях РФП для ПЭТ—диагностики является 18F—фтордезоксиглюкоза (18F — ФДГ— 18F— 2—фтор—2дезокси—D—глюкоза), более чем в 95% всех ПЭТ—исследований проводятся именно с этим РФП.

18F—ФДГ с химической точки зрения является аналогом природной глюкозы и позволяет оценивать гликолитическую активность тканей. При внутривенном введении 18F—ФДГ интенсивно накапливается в органах и тканях, в которых активно протекает процесс гликолиза (головной мозг, миокард, желудок и кишка, печень, мышцы).

Принцип применения 18F- ФДГ в онкологии основывается на разнице дифференциальных скоростей метаболизма глюкозы в доброкачественных и злокачественных тканях. Известно, что интенсивность накопления 18F- ФДГ может быть связана с размером опухоли и может значительно варьироваться при различных типах злокачественных опухолей и (NB: накопление РФП также ускоряется при воспалительных процессах, таких как гранулемы, абсцессы, что может приводить к возникновению ложно-положительных результатов).

Многие злокачественные опухоли характеризуются повышенным метаболизмом глюкозы и, следовательно, применение ПЭТ с 18F—ФДГ у них имеет высокую диагностическую эффективность. Интенсивность накопления 18F—ФДГ в различных злокачественных опухолях отображает степень их злокачественности и биологическую агрессивность.

В процессе противоопухолевого лечения, объем жизнеспособных злокачественных клеток значительно сокращается, и, следовательно, количественная оценка изменений накопления 18F-ФДГ в опухолях позволяет использовать этот РФП в качестве чувствительного маркера эффективности противоопухолевой терапии, что было реализовано в системе критериев оценки эффективности лечения PERCIST (Positron Emission tomography Response Criteria In Solid Tumors).

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ используется для диагностики, оценки распространенности и динамического наблюдения опухолей молочной железы, колоректального рака, рака пищевода, рака легких, лимфом, опухолей головы и шеи, меланомы и ряда других онкологических заболеваний (уточните при записи на исследование). ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ надежный способ диагностировать эти опухоли и определить распространенность заболевания, выявлять рецидивы при наличии биомаркерного рецидива (у бессимптомных пациентов при отсутствии патологических изменений по данным МРТ, КТ или УЗИ), дифференцировать рецидивы от фиброзов и некрозов, и, соответственно, при необходимости корректировать лечение в ходе наблюдения за пациентом.




Оценка эффективности лечения лимфомы ходжкина на раннем этапе, распространенность заболевания:

  1. до лечения;
  2. после 2-х курсов ПХТ.

Подготовка к исследованию:


  1. Если у Вас сахарный диабет, просим сообщить об этом заранее. Исследование возможно выполнять при уровне глюкозы в крови непосредственно перед исследованием не более 8,0 ммоль/л. Если Вы не знаете о своем уровне глюкозы в крови, также необходимо указать это во время консультации в отделении ПЭТ
  2. Необходимо указать нашим докторам лекарственные препараты, которые Вы принимаете по назначению лечащего врача. В случае необходимости кратковременной их отмены перед исследованием, обсудить эту возможность только с Вашим лечащим врачом
  3. Если у Вас какие-либо аллергические реакции на препараты йода или обезболивающие средства, просьба сообщить нам об этом заранее
  4. Если Вы не можете неподвижно пролежать на спине 20-30 минут с поднятыми над головой руками, просьба сообщить нам об этом до начала исследования
  5. Старайтесь избегать физических нагрузок за 1-2 дня до исследования
  6. Накануне перед исследованием разрешается легкий ужин без продуктов, содержащих в больших количествах углеводы (кондитерские и мучные изделия, фрукты). После ужина можно пить только теплую воду без сахара и газа
  7. В день исследования Вы должны приехать к нам строго натощак, необходимо выпить теплую воду без сахара и газа в количестве не менее 0,5 л
  8. В холодное время года, перед приездом к нам, Вам необходимо надеть теплую одежду – это позволит минимизировать возможность накопления РФП в буром жире

Перед началом исследования, уже находясь в нашем отделении, Вам будет предложено выпить несколько стаканов воды. Исследование с периодом отдыха занимает от двух до трех часов, по его окончанию можно сразу же вернуться к привычному образу жизни.

Онкологи назвали вызывающие рак продукты | Новости | Известия

Специалисты ВОЗ утверждают, что каждый шестой житель Земли умирает от рака и примерно в трети случаев болезнь развилась из-за неправильного питания. В связи с этим онкологи составили список продуктов, к которым надо относиться с осторожностью.

Возглавляют рейтинг сахарозаменители, искусственные красители и ароматизаторы, которые входят в состав продуктов. Они способны запустить злокачественный рост из-за своей чрезмерной токсичности. По словам врача-онколога Натальи Сукорцевой, злоупотребление вредными продуктами может привести к раку горла, пищевода, желудка и других органов.

Серьезную опасность для здоровья человека представляет и обычный рафинированный сахар. Он способствует стремительному росту злокачественных новообразований, утверждают бельгийские ученые. Раковые клетки размножаются за счет очень быстрого гликолиза (процесс расщепления глюкозы без участия кислорода. — Прим. «Известий»). Его скорость в опухолевых клетках может быть в 200 раз выше, чем в здоровых тканях.

Кроме того, чрезмерное употребление сахара может вызывать рак груди, прямой кишки, мочевого пузыря. Однако этот продукт может защитить от глиомы — распространенного типа рака головного или спинного мозга.

Доказанной канцерогенной активностью обладает колбаса и изделия из переработанного мяса. Как пояснила Сукорцева, эти продукты содержат опасные для здоровья консерванты, много соли и различные химикаты. Регулярное их употребление может привести к развитию колоректального рака. Даже 50 г таких продуктов в день повышают шансы заболеть онкологией на 18%.

Кроме того, любовь к колбасе может привести к развитию рака молочной железы, отмечают британские ученые из Университета Глазго. По их данным, одна сосиска в неделю увеличивает риск возникновения злокачественной опухоли на 15%.

Также вредно есть много красного мяса. Вместо него следует включить в рацион птицу или рыбу, отмечает «РИА Новости».

Появлению агрессивных форм рака способствуют продукты с высоким содержанием жира. Как показали эксперименты на мышах, они увеличивают скорость их роста почти в сто раз. Сукорцева подтвердила, что систематическое употребление трансжиров, чипсов, попкорна, животных жиров действительно может привести к повышению уровня холестерина, гипертонии, ожирению, вызвать необратимые мутации клеток и привести к злокачественным процессам в организме.

В свою очередь, французские и бразильские ученые пришли к выводу, что онкологические заболевания вызывают не определенные продукты, а способ их приготовления. Рак вызывает так называемая ультраобработанная пища — снеки, газированные напитки, хлебобулочные изделия, кукурузные хлопья с сахаром, полуфабрикаты и восстановленные мясные продукты. Такая еда содержит много сахара, жира и соли, но бедна витаминами и клетчаткой.

По данным специалистов, увеличение потребления ультраобработанных продуктов на 10% повышает риск развития рака на 12%, а в случае рака молочной железы — на 11%.

Вместе с тем ученые подчеркивают, что механизм возникновения рака еще изучен не до конца и нельзя обвинять тот или иной продукт или пищевую добавку в токсичности. Как правило, к раку приводят несколько факторов — плохая экология, неправильное питание и образ жизни, генетические мутации.

Сукорцева советует питаться полноценно и разнообразно, но вместе с тем умеренно. Самое важное, не употреблять в пищу продукты с длительным или истекшим сроком годности. Также следует вести здоровый образ жизни и отказаться от вредных привычек.

Ранее в ноябре ученые раскрыли причину зарождения многих видов рака. Оказалось, что это поломка клеточного механизма.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Глюкоза в плазме

Глюкоза – это простой сахар, основной углеводород крови и главный источник энергии для всех клеток.

Синонимы русские

Анализ сахара в крови, глюкоза в крови, анализ глюкозы в крови натощак.

Синонимы английские

Blood sugar, fasting blood sugar, FBS, fasting blood glucose, FBG, fasting plasma glucose, blood glucose, urine glucose.

Метод исследования

Ферментативный УФ метод (гексокиназный).

Единицы измерения

Ммоль/л (миллимоль на литр), мг/дл (ммоль/л х 18,02 = мг/дл).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  1. Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
  2. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  3. Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Глюкоза – это простой сахар, служащий организму основным источником энергии. Употребляемые человеком углеводы расщепляются на глюкозу и другие простые сахара, которые усваиваются тонким кишечником и поступают в кровь.

Большинству клеток организма глюкоза требуется для выработки энергии. Мозгу же и нервным клеткам она нужна не только как источник энергии, но и как регулятор их деятельности, поскольку они могут функционировать, только если содержание глюкозы в крови достигает определенного уровня.

Организм может использовать глюкозу благодаря инсулину – гормону, вырабатываемому поджелудочной железой. Он регулирует движение глюкозы из крови в клетки организма, заставляя их накапливать избыток энергии в виде кратковременного резерва – гликогена либо в форме триглицеридов, откладывающихся в жировых клетках. Человек не может жить без глюкозы и без инсулина, содержание которых в крови должно быть сбалансировано.

В норме содержание глюкозы в плазме крови слегка возрастает после еды, при этом секретирующийся инсулин понижает ее концентрацию. Уровень инсулина зависит от объема и состава принятой пищи. Если концентрация глюкозы в крови падает слишком низко, что может случаться после нескольких часов голодания либо после интенсивной физической работы, то выделяется глюкагон (еще один гормон поджелудочной железы), который заставляет клетки печени трансформировать гликоген обратно в глюкозу, тем самым повышая в крови ее содержание.

Поддержание нормы глюкозы в крови имеет крайне важное значение. Когда механизм обратной связи «глюкоза-инсулин» работает исправно, содержание глюкозы в крови остается достаточно стабильным. Если же этот баланс нарушается и уровень сахара в крови возрастает, то организм стремится восстановить его, во-первых, выработкой большего количества инсулина, а во-вторых, выведением глюкозы с мочой.

Крайние формы гипер- и гипогликемии (избытка и недостатка глюкозы) могут угрожать жизни больного, вызывая нарушение работы органов, повреждение мозга и кому. Хронически повышенное содержание глюкозы в крови может привести к повреждению почек, глаз, сердца, кровеносных сосудов и нервной системы. Хроническая гипогликемия опасна поражением мозга и нервной системы.

Иногда у женщин гипергликемия (гестационный диабет) возникает при беременности. Если ее не лечить, она может привести к тому, что у матери родится крупный ребенок с пониженным уровнем глюкозы в крови. Интересно, что женщина, страдающая от гипергликемии при беременности, после ее окончания не обязательно будет болеть диабетом.

Для чего используется исследование?

Уровень глюкозы важен при диагностике гипер- и гипогликемии и, соответственно, при диагностике сахарного диабета, а также для его последующего мониторинга. Анализ на сахар может быть сделан натощак (после 8-10 часов голодания), спонтанно (в любое время), после еды, а также может являться частью орального глюкозотолерантного теста (ГTT).

При выявлении диабета рекомендуется проводить анализ глюкозы в крови натощак либо глюкозотолерантный тест. Причем для окончательного подтверждения диагноза анализы должны проводиться двукратно в разное время.

Большинство беременных женщин проверяется на гестационный диабет (временную разновидность гипергликемии) между 24-й и 28-й неделями беременности.

Диабетики должны внимательно следить за уровнем глюкозы у себя в крови для корректировки приема таблетированных препаратов и выполнения инъекций инсулина. Обычно требуется по нескольку раз в день определять, насколько сильно отклоняется концентрация глюкозы от нормы.

Измерение уровня глюкозы в домашних условиях, как правило, осуществляется при помощи специального прибора – глюкометра, в который помещается тест-полоска с предварительно нанесенной каплей крови из пальца больного.

Когда назначается этот анализ?

  • При профилактическом обследовании пациентов без подозрения на диабет, поскольку диабет – это заболевание, которое начинается с незначительных симптомов. Особенно важно следить за уровнем глюкозы в крови пациентам с генетической предрасположенностью к диабету, с повышенной массой тела и тем, кто старше 45 лет.
  • При диагностике диабета у пациентов с симптомами гипер- или гипогликемии. Симптомы гипергликемии или повышенного сахара: повышенная жажда, усиленное мочеиспускание, утомляемость, неясность зрения, повышенная восприимчивость к инфекциям. Симптомы гипогликемии или пониженного сахара: потливость, повышенный аппетит, беспокойство, помутнение сознания, неясность зрения.
  • При потере сознания или сильной слабости для выяснения, не вызваны ли они низким уровнем сахара в крови.
  • Если у пациента зафиксировано преддиабетическое состояние (при котором содержание плазменной глюкозы выше нормы, но ниже, чем у больных диабетом), анализ проводится через регулярные интервалы.
  • Лицам, у которых диагностирован сахарный диабет, тест на глюкозу в крови назначают совместно с анализом на гликированный гемоглобин (А1с), чтобы проследить изменение содержания глюкозы в крови за длительный промежуток времени.
  • В некоторых случаях анализ на глюкозу в плазме крови может проводиться совместно с анализом на инсулин и С-пептид для мониторинга выработки инсулина.
  • Беременные обычно проверяются на гестационный диабет в конце срока. Если у женщины был обнаружен гестационный диабет до этого, то она сдает анализ на глюкозу в течение всей беременности, а также после родов.

Что означают результаты?

Референсные значения (Норма глюкозы в крови)





Возраст

Референсные значения

меньше 14 лет

3,3 — 5,6 ммоль/л

дети старше 14 лет, мужчины, небеременные женщины

4,1 — 6,1 ммоль/л

беременные женщины

4,1 — 5,1 ммоль/л

Другие причины повышенного уровня глюкозы:

  • акромегалия,
  • сильный стресс (реакция на травму, сердечный приступ, инсульт),
  • хроническая почечная недостаточность,
  • синдром гиперкортицизма (Иценко – Кушинга),
  • прием таких лекарств, как кортикостероиды, антидепрессанты трициклического ряда, диуретики, эпинефрины, эстрогены, литий, дифенин (дилантин), салицилаты,
  • избыточное потребление высокоуглеводной пищи,
  • гипертиреоз,
  • рак поджелудочной железы,
  • панкреатит.

Причины пониженного уровня глюкозы в крови:

  • недостаточность надпочечников,
  • злоупотребление алкоголем,
  • принятие таких препаратов, как ацетаминофен и анаболические стероиды,
  • болезни печени,
  • гипопитуитаризм,
  • гипотиреоз,
  • передозировка инсулина,
  • инсулиномы,
  • голодание.


Скачать пример результата

Важные замечания

  • Гипогликемия характеризуется падением содержания в плазме крови глюкозы до уровня, при котором наступают расстройства нервной системы (потливость, дрожь, чувство голода, беспокойство), затем подвергается воздействию и головной мозг (помутнение сознания, галлюцинации, неясность зрения, иногда кома и даже смерть).
  • Для уверенной постановки диагноза «гипогликемия» требуется подтверждение «триады Вайпла»:
    • уровень глюкозы ниже порога 40 мг/дл (2,2 ммоль/л),
    • симптомы гипогликемии,
    • исчезновение симптомов, когда содержание глюкозы в крови возвращается к норме.
  • Первичная гипогликемия является редкой формой и обычно диагностируется в детстве.
  • Признаки гипогликемии иногда проявляются у пациентов, у которых уровень сахара в крови не понижен. В таком случае изменение питания, например более частое употребление еды в течение дня мелкими порциями и выбор сложных углеводов, может быть достаточным, чтобы избавиться от симптомов.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Терапевт, эндокринолог, педиатр, врач общей практики, гастроэнтеролог.

Литература

  • Федеральные клинические рекомендации (протоколы)  по ведению детей с эндокринными заболеваниями. МЗ РФ. М., 2014.
  • Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова 8-й выпуск, М., 2017.
  • Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of a WHO/IDF ConsultatIon. 2006.
  • Рекомендации по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. EASD/ESC, Российский кардиологический журнал 2014; № 3(107):7-61.
  • Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации (протокол) МЗ РФ. М., 2014.

Раковые клетки получают энергию для бурного роста при расщеплении сахара / Хабр

Вопрос о том, как сахар влияет на метаболизм раковых клеток, обсуждается учеными много лет. Еще в начале прошлого века немецкий ученый Отто Варбург открыл, что раковые клетки получают энергию благодаря процессу гликолиза. В ходе этого процесса идет расщепление глюкозы без доступа кислорода. Одним из продуктов реакции является молочная кислота. Тем не менее, энергии производится мало, зато молочной кислоты получается большое количество.

Варбург, исследуя клетки раковых опухолей, обнаружил, что уровень гликолиза в них может быть в 200 раз выше, чем в обычных, здоровых тканях. Именно поэтому ученый решил, что причиной рака является нарушение обмена веществ в клетках. Спустя некоторое время было доказано, что это вовсе не так, рак вызывают мутации в различных генов. Но какую роль во всем этом играет сахар и причем здесь молочная кислота?


Сейчас этот вопрос немного прояснился. Начиная с 2008 года, группа ученых из Нидерландов и Бельгии ведет изучение процесса обработки сахара раковыми клетками. Опухоли действительно превращают в лактат огромное количество сахара, больше, чем обычные клетки здоровых тканей. Изначально ученые заподозрили наличие связи между глюкозой и семейством генов Ras. Ошибки в этих генах и приводят к развитию опухоли и образованию метастазов.

Ведущим исследователем этого проекта стал профессор Йохан Тевелейн (Johan Thevelein) из Фламандского института биотехнологий (VIB). Вместе с коллегами он стал изучать изменение генов Ras на примере культуры дрожжей. Ученые решили использовать одноклеточные организмы, чтобы исключить возможность погрешностей при работе с гораздо более сложными клетками млекопитающих. В этих клетках идут регуляторные процессы, их большое количество, в отличие от клеток дрожжей.

Результаты своей работы ученые изложили в статье в журнале Nature Communications. В частности, авторы исследования утверждают, что расщепление сахара в дрожжевых и раковых клетках происходит ступенчато. Один из ключевых элементов здесь — это вещество с названием 1,6-бифосфат фруктозы. При скоростном гликолизе этого вещества накапливается большое количество. И именно 1,6-бифосфат фруктозы становится ключевым фактором для активации Ras-белков. А белки, как уже упоминалось, стимулируют быстрое размножение клеток. Ну а для этого быстрого размножения нужна энергия, которую клетки получают из… правильно, сахаров, расщепляемых в процессе гликолиза.

Ученые смогли понять, что процесс клеточного питания такого типа создает цикл, из которого нельзя выйти. Появившиеся раковые клетки вызывают проявление скоростного гликолиза. А этот процесс, в свою очередь, стимулирует появление еще большего количества раковых клеток. Таким образом, команде удалось показать, что так называемый эффект Варбурга делает опухоль более агрессивной.

«В работе показано, что быстрое потребление сахара раковыми клетками стимулирует развитие заболевания и быстрый рост опухоли. Очевидно, что связь между сахаром и раком явная, она имеет далеко идущие последствия», — говорит Тевелейн в описании результатов работы своей команды.

Стоит отметить, что до этого исследования некоторые специалисты утверждали, что сахар никак не влияет на развитие опухолей. Авторы текущего исследования указывают, что именно сахар может быть стимулом развития раковых клеток. Интересно то, что у голых землекопов, животных, которые, как считается, устойчивы к развитию раковых заболеваний, в организме вырабатываются сложные сахара — их не могут использовать раковые клетки. Может быть, это одна из причин, почему землекопы почти никогда не болеют раком.

Фотографии срезов тканей аристократов прошлого с явными признаками наличия раковых заболеваний. Источник: Lancet

Кстати, раком болеют не только современные люди. Опухоли в организмах живших сотни лет назад людей обнаружены специалистами из Университета Пизы. Ученые здесь изучали мумифицированные останки членов двора при королях Арагонской династии (XV-XVI века). Как оказалось, число заболевших раком довольно велико. Среди болевших раком — король Фердинанд I Арагонский, принц Луиджи Карафа и герцог Фердинандо Орсини. В ходе исследований было изучено 11 мумий, и примерно у трети обнаружены остатки раковых опухолей.

Как снизить риск развития рака? Мифы о болезни и советы онколога

Для просмотра этого контента вам надо включить JavaScript или использовать другой браузер

Подпись к видео,

Правда ли, что раком можно заразиться и можно вылечить содой?

4 февраля отмечается Всемирный день борьбы против рака, основная цель которого — популяризация сведений и борьба с предрассудками, связанными с этой болезнью.

По этому случаю Русская служба Би-би-си поговорила с онкологом Александром Петровским, который развеял несколько главных мифов об онкологии, рассказал о ситуации с лечением рака в России; а также о том, что нужно делать, чтобы снизить риск заболевания.

С заместителем директора по научной части Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина беседовала Екатерина Седлярова.

Би-би-си: Правда ли, что раковые клетки есть у всех?

Александр Петровский: Действительно правда. Раковые клетки есть у подавляющего большинства людей. Другое дело — совершенно необязательно, что они сформируются в раковое заболевание. Иммунная система зачастую справляется с единичными клетками. Но когда появляется опухоль, нередко иммунная система становится бессильна. И человека надо обязательно лечить.

Автор фото, AFP/Getty Images

Подпись к фото,

Символ борьбы с раком груди выложили из розовых мячей на футбольном поле в Бейруте

Би-би-си: Можно ли раком заразиться?

А.П.: Нет никаких данных о том, что раком можно заразиться. Но мы совершенно точно знаем на сегодняшний день, что есть определенные инфекции, которые, если длительное время находятся в организме человека, могут повышать риск возникновения злокачественных опухолей. Их так и называют — вирус-ассоциированные опухоли.

Рак шейки матки у женщин связан с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ). Эта опухоль возникает практически только у тех женщин, у которых есть такой вариант инфекции.

Поэтому заразиться раком как таковым, в общем-то, нельзя, но, тем не менее, определенные инфекции могут существенно повышать риск его возникновения.

Би-би-си: Один из мифов про рак — он возникает от злобы и обиды. Это действительно так?

А.П.: Причин для возникновения рака довольно много. Отдельно злобу и обиду никто не исследовал, но совершенно точно исследован стрессовый фактор. И стресс — один из важных механизмов возникновения злокачественных опухолей. Если обида и злость вызывают у человека стресс, то, вполне возможно, они смогут увеличить риск возникновения злокачественных опухолей.

Подпись к фото,

Петровский считает главным препятствием в лечении рака в России — то, что у большинства людей нет привычки ходить к врачу для профилактики

Би-би-си: Некоторые считают, что родинки — это раковые клетки.

А.П.: Нет. Родинки — это доброкачественные новообразования кожи. А когда мы говорим «рак», то мы имеем в виду уже злокачественное новообразование. Так вот эти доброкачественные новообразования [родинки] есть практически у любого человека. Каждый может найти у себя родинку. А вот злокачественные, к счастью, бывают достаточно редко.

Би-би-си: Правда ли, что раковые клетки бессмертны?

А.П.: Нет, неправда. Бессмертия не существует. И у раковых клеток в том числе. У них есть определенный период жизни, а опасность, которая есть в раковых клетках, состоит в том, что они чаще делятся. Чаще и быстрее, чем обычные клетки.

Поэтому опухоли развиваются достаточно быстро, могут приводить к существенным проблемам и даже смерти человека. Но каждая раковая клетка сама по себе имеет свой период жизни.

Автор фото, Stanislav Krasilnikov/TASS

Подпись к фото,

Сами опухолевые клетки от родителей к детям не передаются, но семья может делить между собой генетическую предрасположенность к раку

Би-би-си: Может ли случиться так, что раковая клетка будет делиться, передаваясь от родителей к ребенку, и таким образом жить бесконечно?

А.П.: Сама по себе опухоль — нет. Но есть генетически обусловленные злокачественные опухоли. Иногда у человека могут быть определенные мутации, которые приводят к возникновению злокачественных опухолей в целых семьях, но это не значит, что мы одну и ту же раковую клетку передаем по наследству, нет.

Мы передаем определенную последовательность генов, которая приводит к неправильному развитию того ли иного клона клетки. Что в свою очередь и приводит к возникновению опухоли.

Би-би-си: Есть мнение, что если курить не взатяг, то разовьется рак губы…

А.П.: Это не так. Курение увеличивает риск возникновения очень многих опухолей, в том числе и рака губы, глотки, языка, полости рта и так далее. И если курить не взатяг, то в полости рта и глотки получается более высокая температура, что провоцирует ожоги и несколько увеличивает риски [развития рака].

Но это не значит, что у тебя снижается риск возникновения рака легких и повышается риск возникновения рака губы.

Би-би-си: Правда ли, что раковые клетки «питаются» сладким?

А.П.: Раковые клетки, как и все клетки, нуждаются в энергии. Для этого нужна глюкоза. Глюкоза — это основа энергии для всего, для любой клетки организма. Поэтому такое утверждение справедливо по отношению к любой другой клетке человека.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Курение увеличивает риск возникновения очень многих опухолей, в том числе и рака губы, глотки, языка, полости рта

Би-би-си: Представляет ли сода угрозу для раковых клеток?

А.П.:Это такой большой миф о том, что щелочная среда способствует тому, что опухолевые клетки гибнут, не развиваются… Это все неправда. Если бы это так работало, мы бы все прекрасно лечились содой. К сожалению, за этим стоит исключительно фикция.

Би-би-си: Как вы оцениваете ситуацию с онкологией в России?

А.П.: К сожалению, онкологических заболеваний с каждым годом становится все больше. Как и во всем мире. В 2016 году заболело около 600 тысяч человек. При этом, к сожалению, примерно половина из них от этого заболевания погибли.

То есть действительно эта проблема очень серьезная и бороться с ней надо всем миром, потому что, к сожалению, в одиночку онкологи не могут справиться с онкологическими заболеваниями.

Би-би-си: Почему? Нет эффективных лекарств? Медицина еще не на том уровне?

А.П.: Это многофакторный процесс. Отчасти из-за того, что больные приходят уже на распространенных стадиях, когда невозможно помочь человеку и реально спасти его. Потому что болезнь развивалась уже много лет и очень сильно распространилась.

Частично из-за того, что какие-то виды рака мы вообще еще не умеем лечить, несмотря на все усилия. А частично из-за того, что где-то чего-то не хватает. В каких-то случаях не хватает профессионализма, в каких-то — лекарственных препаратов, оборудования и так далее.

Автор фото, AFP/Getty Images

Подпись к фото,

Нездоровое питание повышает риск развития рака, но это не значит, что раковые клетки «питаются» сладким

Би-би-си: Почему люди приходят к врачу уже на последней стадии рака?

А.П.: Чаще всего это происходит потому, что в России у большинства людей нет привычки ходить к врачу, когда у них все хорошо. Онкологические заболевания, к сожалению, дают симптомы лишь тогда, когда приобретают распространенную форму. Чаще всего симптомы онкологии — это не симптомы самой опухоли, а симптомы осложнений ее проявлений.

Вторая причина — некоторые люди не верят [в медицину]. Ведь до сих пор бытует миф, что рак — это смертельное заболевание и, что ни делай, от лечения станет только хуже, а болезнь все равно будет прогрессировать и приведет к смерти. Это не так.

Поэтому некоторые, не веря в традиционную медицину, максимально откладывают свой визит к врачу, пока им не становится совсем плохо. Или начинают пользоваться непроверенными, нетрадиционными методами, которые имеют, к сожалению, только один результат.

Все это приводит к тому, что мы не можем вылечить пациентов, которые приходят к нам на распространенных стадиях.

Автор фото, Stanislav Krasilnikov/TASS

Подпись к фото,

По словам Петровского, 80% детей, больных раком, сейчас полностью выздоравливают

Би-би-си: Достаточно ли проверяться каждый год или, скажем, каждые полгода, чтобы воспитать в себе привычку приходить на прием к врачу вовремя?

А. П.: Воспитать хорошую привычку — это вообще непросто. Это только плохие привычки у нас хорошо воспитываются…

Любая женщина знает, что время от времени она должна ходить к гинекологу. Стоматолога нужно посещать регулярно. Но многие этими привычками манкируют.

Необходимо ведь не только к гинекологу ходить. Есть ведь еще и другие органы у человека. Необходимо обращать внимание на весь организм или уж хотя бы на те органы, где опухоли развиваются чаще всего.

Существует метод раннего определения опухолей. Практически любую опухоль мы можем излечить на первой стадии. По крайне мере, все самые частые. Например, рак легкого, желудка, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, предстательной железы.

Автор фото, AFP/Getty

Подпись к фото,

Женщины должны регулярно обследоваться у гинеколога и маммолога, но многие пренебрегают такими профилактическими осмотрами

Есть и те опухоли, которые диагностировать на ранней стадии очень сложно. Скажем, рак поджелудочной железы. Он, к сожалению, еще и плохо лечится.

Если говорить об опухолях кроветворной ткани, то их диагностика на ранней стадии вообще отсутствует. Но зато они очень хорошо лечатся. Даже на распространенных стадиях.

В принципе более ответственное отношение человека к своему здоровью и регулярные обследования, даже когда никаких симптомов нет, позволили бы существенно изменить ситуацию.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Ученые постоянно совершенствуют методы диагностики рака на ранней стадии

Би-би-си: И все-таки наблюдаете ли вы какой-то прогресс в том, что увеличивается число людей с ответственным отношением к своему здоровью?

А.П.: Прогресс есть. Таких пациентов становится все больше, но у нас еще есть резерв для развития. В России около 53% раковых пациентов — это те, у кого опухоль на первой и второй стадии. В развитых странах — таких пациентов порядка 70%.

Би-би-си: А существует ли гендерное различие?

А.П.: В России женщины живут дольше, поэтому они болеют больше. Но заболеваемость выше у мужчин, если пересчитать показатели на возраст. В каждой возрастной группе получается, что мужчины болеют чаще.

Би-би-си: Влияет ли окружающая среда и экология на заболеваемость раком?

А.П.: Конечно. Если человек живет рядом с опасным производством, которое выбрасывает канцерогены в окружающую среду, то риск у этого человека выше, чем у того, кто живет в чистом сибирском лесу.

И у нас, жителей мегаполиса, вероятность заболеть выше, чем у человека, который живет в экологически чистом районе страны.

Для просмотра этого контента вам надо включить JavaScript или использовать другой браузер

Подпись к видео,

Как селфи может спасти вашу жизнь

Би-би-си: Какие вы можете отметить современные нововведения в лечении онкологии? Насколько дорога сейчас онкотерапия?

А.П.: Развитие идет постоянно и во всех направлениях: в хирургии, в лучевой и лекарственной терапиях.

Противоопухолевых лекарственных препаратов сейчас уже сотни, и постоянно появляются новые. Все это приводит к существенному улучшению результатов лечения. И те пациенты, которые раньше считались неизлечимыми, теперь выздоравливают.

Пятьдесят лет назад 80% детей с онкологией погибали. Сейчас ситуация обратная — 80% детей выздоравливают. Полностью. Никогда больше про это не вспоминают, живут обычной жизнью.

Автор фото, Dmitry Serebryakov/TASS

Это в большей степени вклад нашего понимания того, как развивается онкологическое заболевание, как оно протекает, на какие механизмы надо воздействовать. Результаты этого понимания — создание новых лекарств, изменение тактики и идеологии лечения.

Что касается стоимости, конечно, каждый новый вид лечения дороже предыдущего. Сегодня противоопухолевые препараты бывают катастрофически дорогими.

Би-би-си: Насколько?

А.П.: В год лечение человека может стоить сотни тысяч долларов. Очень тяжело выбрать экономическую модель, которая бы позволила покрывать все необходимые расходы на лечение.

Автор фото, Sergei Fadeichev/TASS

Подпись к фото,

В 2011 году в Москве был построен Федеральный научно-клинический центр десткой гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева

В России медицинская помощь отдана на откуп регионам. К сожалению, получается, что у того региона, который экономически более успешен, больше возможностей лечить пациентов по сравнению с тем регионом, у которого экономическая составляющая отстает. И это приводит к несколько разному уровню оказания помощи онкологическим пациентам в разных регионах РФ.

Би-би-си: Санкции влияют на эту сферу? Все-таки big pharma вся на Западе.

А.П.: Есть сложности с Крымом, потому что некоторые западные компании отказываются работать с этим регионом. Но в целом ограничений нет, за исключением экономических. Для жителей Крыма есть федеральные центры, где они могут получать весь необходимый объем лечения.

Би-би-си: Какая страна сейчас практикует самые передовые способы лечения рака?

А.П.: Это не совсем корректный вопрос. Наука не имеет границ. Нет российской науки, американской, и так далее. Это всемирное наследие.

Как только что-то публикуется в [научных рецензируемых] журналах, все эти методики становятся известны, доступны. И если у тебя есть возможность, ты их используешь и лечишь пациентов, согласно последнему слову техники.

Автор фото, AFP/Getty Images

Подпись к фото,

Герцогиня Кембриджская во время визита в Немецкий центр исследования рака в Гейдельберге (июль 2017 года)

Би-би-си: Для чего же тогда люди из России едут лечиться в Израиль или Германию?

А.П.: В большой степени это связано с мифом, что где-то что-то лучше. В подавляющем большинстве случаев у человека просто есть финансовая возможность, и он эту возможность использует. Опять же: в большинстве случаев нет существенных отличий в лечении пациентов в Германии, Израиле и ведущих учреждениях России.

Би-би-си: Но есть же данные,что больше положительных исходов у людей, которые уезжали на лечение…

А.П.: Действительно, такая статистика существует. Просто, когда начинаешь пересчитывать все, исходя из конкретной категории пациентов, оказывается, что существенной разницы нет.

К сожалению, во многих западных странах средний уровень врача онколога, может быть, несколько выше, чем средний уровень таких врачей в России.

Онкология — проблема, которую решают не только онкологи. К нам приходят пациенты, которые уже обследовались до этого или вообще не ходили к врачам. Им могли не сразу поставить диагноз. Или не сразу поставить именно правильный диагноз, вовремя не выполнить какие-то диагностические процедуры. Это может привести к затягиванию заболевания.

Но если мы возьмем ведущие российские центры и сравним их с передовыми зарубежными клиниками, мы увидим, что хоть иногда мы и проигрываем им в организации, в уровне комфорта, но с точки зрения используемых технологий и результатов мы, в общем-то, на одном уровне.

Би-би-си: Какой был самый страшный опыт в вашей практике?

А.П.: Я до сих пор не могу понять, как такое происходит. Иногда женщине диагностируют онкологическое заболевание, пусть даже не самое страшное и тяжелое (она вылечится, но болезнь ухудшает качество ее жизни и в каком-то смысле угнетает ее функционирование как женщины и жены) — и в такой тяжёлый момент некоторые мужчины бросают таких женщин.

Автор фото, AFP/Getty Images

Подпись к фото,

Женщины, потерявшие в борьбе с раком грудь, в 2017 году участвовали в откровенном показе X Cancerland show на Нью-Йоркской неделе моды

Вот это для меня всегда самая непонятная ситуация, но это скорее не профессиональное, а жизненное. По-человечески мне тяжело с такими ситуациями смириться. Они оказывают на меня больший эффект, чем профессиональные [сложности].

Би-би-си: Какие бы вы дали нашим читателям советы? Три главных.

А.П.: Первый совет: ходить к врачу, когда ничего не болит. И делать все необходимые исследования. Женщины должны ходить к гинекологу и обследовать молочные железы, мужчины — предстательную железу. Все мы должны проверять легкие, толстую кишку и желудок.

Второе: когда что-то начинает беспокоить, нужно сразу идти к врачу-специалисту. Особенно [проблемы с этим] мы видим у людей, у которых снижена социальная ответственность.

И третье. Самое сложное. Постараться максимально оградить себя от вредных привычек. Курения, злоупотребления алкоголем, вредной пищи. Все это напрямую сказывается на нашем здоровье и в том числе приводит к онкологии.

Сахар и рак — Институт рака Дана-Фарбер

«Сахар питает рак?» — один из самых частых вопросов, которые нам задают диетологи-онкологи. Хотя исследователи продолжают изучать взаимосвязь между потреблением сахара и раком, это остается источником неуверенности и опасений для многих онкологических больных и лиц, ухаживающих за ними.

Сахар бывает разных форм, но самая простая форма — это одна молекула, называемая глюкозой.Все клетки, включая раковые, используют глюкозу в качестве основного топлива. Глюкоза поступает из любой пищи, содержащей углеводы, включая полезные для здоровья продукты, такие как овощи, фрукты, цельнозерновые и молочные продукты. Глюкоза также поступает из рафинированных углеводов и добавленных сахаров, таких как белый хлеб, макаронные изделия, сладости и подслащенные напитки.

Идея о том, что сахар или глюкоза могут подпитывать рост раковых клеток, может привести некоторых людей к ненужному отказу от всех продуктов, содержащих углеводы. Этот подход предполагает, что если раковым клеткам нужна глюкоза, то исключение ее из рациона остановит рост рака.К сожалению, не все так просто. Все наши здоровые клетки нуждаются в глюкозе для функционирования, и наши тела не могут позволить здоровым клеткам получать необходимую им глюкозу, но не отдавать ее раковым клеткам. Без адекватного потребления углеводов из продуктов, которые мы едим, наш организм будет производить глюкозу из других источников, включая белок и жир. Глюкоза имеет решающее значение для выживания и правильного функционирования наших клеток. Недостаточное потребление углеводов может привести к расщеплению запасов белка в нашем организме, что может способствовать потере мышечной массы и, возможно, недоеданию.Соблюдение строгой диеты с очень низким содержанием углеводов также может вызвать непреднамеренную потерю веса. Это может повлиять на способность переносить лечение рака. Ограничение углеводов также исключает продукты, которые являются хорошими источниками клетчатки, витаминов, минералов и фитонутриентов, поддерживающих иммунитет.

На сегодняшний день нет рандомизированных контролируемых испытаний, показывающих, что сахар вызывает рак. Однако существует косвенная связь между сахаром и раком. Употребление большого количества продуктов с высоким содержанием сахара, таких как пирожные, печенье и подслащенные напитки, может способствовать избыточному потреблению калорий.Это может привести к увеличению веса и избытку жира в организме. Исследования показали, что избыточный вес или ожирение увеличивает риск 11 типов рака, включая рак прямой кишки, рак молочной железы в постменопаузе, яичников и поджелудочной железы.

Хотя вовсе не обязательно полностью избегать сахара, снижение добавленного сахара и потребление богатых питательными веществами углеводов с высоким содержанием клетчатки могут быть наиболее эффективными. Вот несколько шагов, которые вы можете предпринять, чтобы поддержать общее состояние здоровья, способствовать контролю уровня глюкозы в крови и поддерживать здоровый вес.

  1. Выбирайте цельнозерновые, такие как цельнозерновой хлеб, макароны, коричневый рис или киноа, а не очищенные зерна, такие как белый хлеб, макароны и рис.
  2. Ограничение добавленных сахаров. Американская кардиологическая ассоциация рекомендует женщинам употреблять не более шести чайных ложек сахара в день (25 граммов), а мужчинам — не более девяти чайных ложек сахара в день (37 граммов).
  3. Уравновесить тарелку. Сделайте 50 процентов своей тарелки овощами и фруктами с высоким содержанием клетчатки. Двадцать пять процентов вашей тарелки должны составлять продукты, богатые белком, а остальные 25 процентов должны составлять цельнозерновые углеводы или крахмалистые овощи, такие как горох, кукуруза или картофель.
  4. Включайте нежирный белок в каждый прием пищи и закуски, например мясо птицы без кожи, рыбу, яйца, нежирные молочные продукты, тофу, бобы, орехи или семена.
  5. Придерживайтесь диеты, богатой овощами и фруктами, которые содержат клетчатку, витамины, минералы и фитонутриенты, поддерживающие иммунитет. Выбирайте цельные фрукты, а не фруктовые соки и сухофрукты.
  6. Оставайтесь хорошо увлажненными. Ограничьте употребление сладких напитков, таких как соки и газированные напитки.

Использование сахара в раковых клетках является ключом к их уничтожению.

Ученые предложили способ улучшения лечения с использованием вирусов для борьбы с раком.Он основан на том факте, что раковым клеткам нужно много глюкозы и они должны быстро ее метаболизировать, чтобы выжить.

Поделиться на Pinterest Сокращение количества сахара в раковых клетках может сделать их более уязвимыми для лечения.

Онколитические вирусы специфически нацелены на раковые клетки и проникают в них, а также используют клеточные механизмы для собственного размножения и распространения.

Разрушают опухоли изнутри, не повреждая прилегающие здоровые ткани.

Недавнее исследование предполагает, что ограничение поступления глюкозы в раковые клетки и изменение их способности метаболизировать ее может усилить действие онколитических вирусов.

Исследовательская группа из Оксфордского университета в Соединенном Королевстве использовала мышиные модели и клетки опухолей яичников, легких и толстой кишки, чтобы продемонстрировать эффект.

Cancer Research UK спонсировала исследование и публикацию статьи об особенностях работы в журнале Cancer Research.

«Наши исследования в лаборатории», — говорит ведущий автор исследования Артур Дайер, который в настоящее время является доктором философии. студентка онкологического факультета университета «показал, что ограничение количества сахара, доступного для раковых клеток, делает эти онколитические вирусы, атакующие рак, еще лучше.”

Всем клеткам нужна глюкоза как источник энергии. Нормальные клетки используют крошечные внутренние «электростанции», называемые митохондриями, для преобразования глюкозы в единицы химической энергии.

Однако, чтобы удовлетворить свои более высокие потребности в энергии, раковые клетки имеют более быстрый процесс метаболизма глюкозы, который не затрагивает митохондрии.

Это называется эффектом Варбурга в честь ученого Отто Варбурга, наблюдавшего его более 50 лет назад.

Использование этой уникальности раковых клеток может открыть плодотворные возможности для исследований новых методов лечения.

Возможно, например, разработать лекарства, которые воздействуют на метаболизм глюкозы в раковых клетках и отключают его, не останавливая выработку энергии здоровыми клетками. Испытания экспериментальных препаратов, которые нацелены на это, уже ведутся.

Одно из преимуществ онколитических вирусов перед лекарствами состоит в том, что, попав внутрь клетки, их доза со временем увеличивается, а с лекарствами — уменьшается.

Когда ученые хранят и выращивают клетки в лаборатории, они дают им много глюкозы.Однако в организме человека клеточная среда гораздо менее богата глюкозой. Кроме того, из-за плохого кровообращения опухоли обычно имеют еще более низкий уровень глюкозы.

В своей работе с онколитическими вирусами Дайер и его команда решили изменить лабораторные условия, чтобы они лучше соответствовали реальным. Они снизили уровень глюкозы.

Они обнаружили, что онколитические вирусы были гораздо более эффективны в атаке раковых клеток, когда вокруг было меньше глюкозы. В новых условиях вирусы размножались быстрее.

Они предполагают, что это открытие может также улучшить лабораторные испытания лекарственных препаратов-кандидатов.

Дальнейшее исследование показало, что добавление лекарства, которое препятствует метаболизму глюкозы в раковых клетках, еще больше усиливает способность вирусов убивать раковые клетки.

В настоящее время разрабатываются планы по тестированию «ограничивающего глюкозу» подхода в клинических испытаниях, чтобы выяснить, может ли он быть эффективным у людей.

Ученые стремятся указать, что снижение содержания сахара в рационе не приведет к противораковым эффектам, которые они показали в исследовании.

Нет никаких доказательств того, что недостаток сахара в организме снижает риск развития рака у человека или увеличивает шансы на выживание, если у него будет диагностирована эта болезнь.

Существует косвенная связь между пониженным содержанием сахара в пище и снижением риска рака, связанного с борьбой с ожирением.

Высокое потребление диетического сахара повышает риск ожирения, что, в свою очередь, повышает риск рака.

«Многие люди», — говорит старший автор исследования Леонард В.Сеймур, профессор генной терапии на факультете онкологии университета, «думает, что углеводы — это плохо, но это не так — они нам нужны, а отказ от сахара не вылечит рак».

«Поскольку рак так быстро поглощает глюкозу, клетки очень уязвимы для атаки лекарства, которое нацелено на сахарный путь. Такого же эффекта нельзя достичь, исключив сахар из своего рациона ».

Проф. Леонард В. Сеймур

Рак и метаболизм глюкозы — Медицинская школа Дэвида Геффена

Похоже, что разные виды рака имеют разные предпочтения в отношении сахаров, аминокислот, которые образуют белок, и жиров.Но в большинстве случаев рака используется глюкоза, одна из форм сахара.

Хизер Кристофк, доктор философии, соруководитель Центра метаболомики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и член Комплексного онкологического центра Йонссона и Исследовательского центра широких стволовых клеток, работает над выявлением белков в раковых клетках, ответственных за измененный метаболизм глюкозы.

Как клетки расщепляют глюкозу

Когда глюкоза попадает в клетку, первый путь, с которым она сталкивается, — это гликолиз — процесс расщепления сахара для извлечения энергии.Гликолиз превращает глюкозу в продукты, которые могут производить больше энергии для клеток. Эти продукты включают АТФ, источник клеточной энергии, и пируват, универсальную биологическую молекулу, которая очень важна для всех живых клеток.

Организм может продолжать расщеплять полученные продукты на несколько типов соединений, в которых нуждаются клетки:

  • Аминокислоты, образующие белок
  • Жирные кислоты, образующие липиды
  • Нуклеиновые кислоты, образующие ДНК и РНК, строительные блоки генов

Аденовирус Модель

Вирусы как модель метаболизма рака

Чтобы выяснить, как рак ускоряет метаболизм глюкозы, Кристофк, доцент кафедры молекулярной и медицинской фармакологии и биологической химии, изучает другую форму жизни, которая нуждается в дополнительной клеточной энергии для быстрого и элегантного производства большего количества копий себя — вирус.

Кристофк считает, что, поскольку и вирус, и рак используют один и тот же механизм для увеличения выработки энергии, расшифровка одного выявит и то, и другое.

В 2014 году в журнале Cell Metabolism Кристофк и ее команда опубликовали первое исследование, в котором подробно объясняется, как вирусы перепрограммируют метаболизм клеток легких человека, способствуя продолжающемуся вирусному росту. Эти молекулярные механизмы были неизвестны до ее исследования.

В этом исследовании ученые узнали, как аденовирус (ответственный за простуду) перепрограммирует человеческую клетку, чтобы она впитывала и перерабатывала больше глюкозы.Узнайте больше о работе Кристофка с Центром метаболомики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Взаимосвязь между вирусным и опухолевым метаболизмом

«До сих пор мы видели, что ключевые метаболические узлы, которые включаются в случае вирусной инфекции, также важны для распространения рака. Разница в том, что вирусы очень эффективны. Они включают только то, что нужно включить для эффективного перепрограммирования клеточного метаболизма для создания большего количества вирусов », — говорит Кристофк. «Вирусы выяснили, какой шаг является ключевым, а рак — нет.Раки включают многие вещи, которые, возможно, не нужно активировать ».

Недавние эксперименты показали, что когда ключевые вирусные метаболические «узлы» подавлены, вирус не может реплицироваться. Подавление тех же путей при раке замедляет рост опухоли.

«Приятно думать, что лекарство, которое останавливает репликацию вируса, может также остановить рост рака»
— Д-р Хизер Кристофк

Christofk в настоящее время изучает использование других питательных веществ, важных для метаболизма вирусов и опухолей.Исследователи UCLA также изучают путь глюкозы с противоположного направления.

Узнайте о биохимической сигнализации

Раковые клетки, жадные до глюкозы

Раку нужна энергия, чтобы управлять неконтролируемым ростом. Он получает энергию в виде глюкозы, фактически потребляя так много глюкозы, что один из методов визуализации рака просто ищет области чрезмерного потребления глюкозы — там, где есть потребление, есть рак. Но как рак получает эту глюкозу? Исследование онкологического центра Университета Колорадо, опубликованное в журнале Cancer Cell, показывает, что лейкемия снижает способность нормальных клеток потреблять глюкозу, оставляя больше глюкозы для собственного роста.

«Клетки лейкемии создают состояние, подобное диабету, которое снижает уровень глюкозы, поступающей в нормальные клетки, и, как следствие, для лейкозных клеток доступно больше глюкозы. Буквально они крадут глюкозу из нормальных клеток, чтобы стимулировать рост опухоли, — говорит Крейг Джордан, доктор философии, исследователь онкологического центра Университета Колорадо, руководитель отдела гематологии и профессор гематологии Нэнси Кэрролл Аллен в Медицинской школе Университета Колорадо.

Как и при диабете, стратегии рака зависят от инсулина.Здоровым клеткам необходим инсулин для использования глюкозы. При диабете либо поджелудочная железа недостаточно производит инсулин, либо ткани не могут реагировать на инсулин, поэтому клетки остаются без энергии, в то время как глюкоза накапливается в крови. Текущее исследование показывает, что лейкемия создает аналогичные условия накопления глюкозы двумя способами.

Во-первых, опухолевые клетки обманом заставляют жировые клетки продуцировать избыточное количество белка IGFBP1. Этот белок делает здоровые клетки менее чувствительными к инсулину, а это означает, что при высоком уровне IGFBP1 для использования глюкозы требуется больше инсулина, чем при низком уровне IGFBP1.Если количество инсулина не увеличится, высокий уровень IGFBP1 означает, что потребление глюкозы здоровыми клетками снижается. (Этот белок также может быть звеном в цепи, соединяющей рак и ожирение: чем больше жировых клеток, тем больше IGFBP1 и тем больше глюкозы доступно раку.)

Конечно, у рака есть вторая стратегия, которая обеспечивает выработку инсулина. не подходит для удовлетворения потребности, созданной увеличением IGFBP1. Фактически, рак снижает выработку инсулина. По большей части они делают это в кишечнике.

«В ходе проведения этого системного анализа мы поняли, что некоторые факторы, которые помогают регулировать глюкозу, производятся кишечником или бактериями в кишечнике. Мы посмотрели и обнаружили, что состав микробиома у лейкозных животных был другим чем у контрольных мышей », — говорит Джордан.

Одним из основных отличий кишечника лейкозных мышей было отсутствие особого вида бактерий, известных как бактероиды. Эти бактероиды производят короткоцепочечные жирные кислоты, которые, в свою очередь, питают здоровье клеток кишечника.Без бактероидов здоровье кишечника страдает. И текущее исследование показывает, что без бактероидов здоровье кишечника ухудшается, что особенно способствует развитию рака.

Один из способов — это потеря гормонов, называемых инкретинами. Когда уровень глюкозы в крови повышается, например, после еды, ваш кишечник выделяет инкретины, которые снижают уровень глюкозы в крови, возвращая ее к нормальному диапазону. Проходя через кишечник, лейкоз инактивирует эти инкретины, позволяя глюкозе в крови оставаться выше, чем следовало бы. Лейкоз также снижает активность серотонина.Серотонин известен как химическое вещество, улучшающее настроение, которое помогает регулировать настроение и содержится во многих антидепрессантах. Но серотонин также необходим для производства инсулина в поджелудочной железе, и, воздействуя на серотонин, лейкемия снижает выработку инсулина (и, таким образом, в конечном итоге, использование глюкозы).

Результатом меньшей секреции инсулина и меньшей чувствительности к инсулину является то, что рак снижает использование инсулина здоровыми клетками с обеих сторон: здоровым клеткам требуется больше инсулина, так же как и меньше доступного инсулина.Меньшее использование инсулина здоровыми клетками оставляет больше глюкозы для рака.

«Это классический паразитарный трюк: воспользуйтесь преимуществами того, что делает хост, и разрушите это в своих целях», — говорит Джордан.

Интересно, что точно так же, как паразит может съесть пищу хозяина, приводящую к истощению, похищение энергии раком может играть роль в усталости и потере веса, типичных для онкологических больных.

«Довольно распространенное наблюдение состоит в том, что у раковых больных есть состояние, называемое кахексией, в основном истощение — вы теряете вес.Если рак вызывает системные изменения, которые приводят к истощению нормальных запасов энергии, это может быть частью той истории », — говорит Джордан.

Однако Джордан и его коллеги, включая первого автора Хаобин Е, доктора философии, не только показали, как лейкемия нарушает регуляцию здоровых клеток. ‘потребления глюкозы, но также показали, как «повторно регулировать» это потребление.

«Когда мы вводили агенты для калибровки системы глюкозы, мы обнаружили, что можем восстановить регуляцию глюкозы и замедлить рост лейкозных клеток», — говорит Йе.

Эти «агенты» были на удивление низкотехнологичными. Одним из них был серотонин. Другой был трибутирин, жирная кислота, содержащаяся в масле и других продуктах питания. Добавки серотонина заменили серотонин, исключенный лейкемией, а трибутирин помог заменить короткоцепочечные жирные кислоты, которые отсутствовали из-за потери бактероидов.

Группа называет комбинированную терапию Сер-Три. И они показывают, что это больше, чем теория. Сер-Три терапия привела к восстановлению уровня инсулина и снижению IGFPB1.А мыши с лейкемией, получавшие терапию Ser-Tri, жили дольше, чем мыши без нее. Через двадцать два дня после того, как лейкоз был введен мышам, все необработанные мыши умерли, в то время как более половины мышей, получавших Ser-Tri, были еще живы.

Продолжающаяся работа показывает, что рак может зависеть от способности конкурировать со здоровыми клетками за ограниченную энергию. У здоровых тканей есть стратегии регулирования инсулина, глюкозы и других факторов, контролирующих потребление энергии; У раковых клеток есть стратегии, чтобы подорвать это регулирование с целью сделать больше энергии доступной для собственного использования.

«Теперь у нас есть доказательства того, что то, что мы наблюдали на наших моделях мышей, справедливо и для пациентов с лейкемией». Е. говорит.

Понимание этих механизмов, которые рак использует для дисбаланса энергетической системы организма в свою пользу, помогает врачам и исследователям научиться склонять чашу весов в пользу здоровых клеток.

«Это поддерживает идею о том, что вы можете делать что-то систематически, чтобы нанести вред лейкозным клеткам и поддержать нормальные ткани», — говорит Джордан. «Это могло быть частью ограничения роста опухолей.»

Эта статья была переиздана из материалов, предоставленных Университетом Колорадо. Примечание: материал мог быть отредактирован по объему и содержанию. Для получения дополнительной информации, пожалуйста, свяжитесь с цитируемым источником.

Биология метаболизма глюкозы в раковых клетках

Реферат

Рак — это заболевание на клеточном уровне, включающее наследственные нарушения в механизме клеточного контроля. Раковые клетки также должны адаптировать свой метаболизм, чтобы выжить и размножаться в метаболически скомпрометированных условиях, обеспечиваемых микроокружением опухоли.Опухолевые клетки изменяют свой метаболизм, чтобы поддерживать нерегулируемую клеточную пролиферацию и выживаемость, но это преобразование делает их зависимыми от постоянного снабжения питательными веществами и энергией. Они изменяют свой метаболизм, чтобы поддерживать быстрое распространение и распространение по телу. После открытия, основанного на измененном метаболизме раковых клеток в 1930 году, множество исследований пролили свет на несколько аспектов метаболизма рака с общей целью найти новые способы эффективного уничтожения опухолевых клеток путем воздействия на их энергетический метаболизм.Исследования направили большую часть своих ресурсов на выяснение причин, профилактику и возможное лечение рака, но этот процесс был неуловимым, унося человеческие жизни больше, чем когда-либо. Это заболевание является проявлением этиологических и патологических нарушений механизмов, контролирующих деление, дифференцировку и метаболизм клеток. 50% всех опухолей человека несут генетические изменения, которые приводят к инактивации некоторых белков-супрессоров опухолей. Показано, что раковые клетки испытывают характерные изменения в своих метаболических программах, включая повышенное потребление глюкозы, повышенную скорость глутаминолиза и синтеза жирных кислот, что свидетельствует о том, что метаболические сдвиги поддерживают рост и выживание опухолевых клеток.В этом обзоре мы обобщили основные концепции метаболизма глюкозы и исследуем молекулярные основы аэробного гликолиза раковых клеток.

Ключевые слова

Рак

Глюкоза

Гликолиз

Гипоксия

Варбург

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Просмотреть аннотацию

© 2017 Турецкое общество медицинской онкологии. Производство и хостинг Elsevier B.V.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Frontiers | Метаболизм глюкозы при пластичности, диагностике и лечении опухолей

Введение

Характеристики злокачественных клеток, включая поддержание пролиферации клеток, избежание гибели клеток, достижение бессмертия путем индукции образования новых кровеносных сосудов и содействия инвазии и метастазированию опухолевых клеток, были обобщены в 2000 году (1).После десятилетия концептуального прогресса были добавлены две новые черты — изменение энергетического метаболизма и уклонение от иммунного разрушения (2). В последние годы растет количество исследований, посвященных изменению энергетического метаболизма, что позволяет опухолевым клеткам выживать и распространяться даже в сложных условиях. Однако произошла смена парадигмы, которая расширила наши знания о функции гликолиза в метаболизме глюкозы за последнее десятилетие (3). В этом обзоре мы пытаемся лучше понять метаболизм глюкозы в пластичности опухоли, что может способствовать разработке и результату новых стратегий диагностики и лечения.

Метаболизм глюкозы и эффект Варбурга в опухолях

Обычно глюкоза перерабатывается путем гликолиза с образованием АТФ и пирувата. Затем рибозо-5-фосфат и НАДФН продуцировались через пентозофосфатный путь (PPP) или вступали в цикл трикарбоновых кислот (TCA) в митохондриях. Цитрат, полученный из глюкозы, превращается в ацетил-КоА, оксалоацетат (OAA) или a-кетоглутарат (a-KG). Глютамин дезаминируется с образованием глутамата, который перерабатывается с образованием a-KG для использования в цикле TCA.

Основным путем метаболизма глюкозы в раковых клетках является аэробный гликолиз, называемый эффектом Варбурга (4). В раковых клетках потребление глюкозы и производство лактата резко увеличиваются даже в присутствии кислорода и полностью функционирующих митохондрий (5). Этот классический тип метаболических изменений обеспечивает субстраты, необходимые для пролиферации и деления раковых клеток, которые участвуют в росте опухоли, метастатическом прогрессировании и долгосрочном выживании (5-8). Следует подчеркнуть, что и гликолиз, и метаболизм митохондрий имеют решающее значение для раковых клеток в эффекте Варбурга (5).

Метаболизм глюкозы в опухоли регулируется как онкогенами, так и канцерогенными факторами (6). Метаболическое перепрограммирование раковых клеток регулируется факторами транскрипции, которые включают c-Myc, p53 и фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) 1α (9). Репрограммирование представляет собой сложное взаимодействие различных сигнальных путей, таких как Notch, Akt, фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), PTEN, мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) и AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) (10, 11) .

c-Myc может стимулировать гликолиз, глутаминолиз и синтез нуклеотидов (12).c-Myc опосредованное метаболическое перепрограммирование глюкозы, в первую очередь, на митохондриальный аэробный метаболизм (13). C-Myc может способствовать гликолизу посредством прямой индукции гликолитических ферментов (14). Кроме того, митохондриальному биогенезу может способствовать c-Myc со стабильной функцией и количеством митохондрий в опухолевых клетках.

p53 является основным неблагоприятным регулятором при метаболическом репрограммировании опухоли (15). p53 ингибирует гликолиз, индуцируя регулятор гликолиза и апоптоза (TIGAR), ингибируя фосфоглицератмутазу (PGM) для усиления экспрессии TP53 и подавляя переносчик глюкозы (GLUT) -1 и GLUT-4 (6, 16–18).Кроме того, p53 может изменять потребление кислорода и синтез белка цитохром с оксидазы 2 (SCO2), который имеет решающее значение для регуляции комплекса цитохром с оксидазы (COX) (19). Более того, p53 способствует митохондриальной глутаминазе (GLS2) и ограничивает глутаминолиз в ответ на окислительный стресс или повреждение ДНК (20).

HIF-1 представляет собой гетеродимерный белок, который может изменять различные гены, закодированные для ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и ERK митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) влияют на синтез белка HIF-1α.В метаболизме глюкозы используются глицеральдегид-3-P-дегидрогеназа (GAPDH), GLUT-1, гексокиназа (включая HK1 и HK2), фактор аутокринной подвижности / (AMF / GPI), енолаза 1 (ENO1), рецептор активатора плазминогена (TPI), Пируваткиназа (PKM), 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бифосфатаза-3 (PFKBF3, PFKL, PGK1) и LDHA могут транскрипционно активироваться HIF-1 (21).

Влияние метаболизма глюкозы на пластичность опухоли

Опухолевым клеткам необходимо пережить резкие изменения в микросреде, такие как гипоксия, накопление питательных веществ и кислый pH (22).Огромное количество раковых клеток демонстрирует замечательную пластичность в метаболической адаптации. Перепрограммированный метаболизм глюкозы позволяет раковым клеткам удовлетворять запросы с высоким уровнем пролиферации. Кроме того, он обеспечивает некоторые преимущества для выживания и роста, включая высокий источник углерода для анаболизма, быструю доступность АТФ для снабжения энергией, большое количество молочной кислоты для повышения окислительно-восстановительного статуса (НАДФН) через глицин-сериновый путь (6–8). Молочная кислота вызывает метаболический «покой» и участвует в ЕМТ и иммунном ответе опухоли за счет снижения pH окружающей среды опухоли (5, 8, 23-25).Чтобы справиться со всеми вышеперечисленными ситуациями, раковые клетки должны поддерживать баланс, чтобы доставлять адекватную энергию с ограниченными ресурсами и удовлетворять биосинтетические потребности распространения. Хотя окислительное фосфорилирование (OXPHOS) могло бы быть лучшим поставщиком энергии, физиологическая реальность такова, что и OXPHOS, и гликолиз взаимодействуют, чтобы производить АТФ при локальной концентрации кислорода. Согласованные результаты — чистое увеличение использования глюкозы и секреции молочной кислоты. Этот процесс известен как гликолитический переключатель, который соответствует отсоединению гликолиза от OXPHOS (26).

Метаболизм глюкозы и пролиферация раковых клеток

Клеточная пролиферация требует расширенного приема добавок, увеличения потока через биосинтетические пути, поддержки метаболических промежуточных продуктов и продолжающегося восстановления кофакторов, необходимых для снабжения энергией или восстановительных эквивалентов для реакций. Раковые клетки предпочитают аэробный гликолиз для пролиферации клеток. Кроме того, аэробный гликолиз производит метаболические предшественники, которые необходимы для быстрой пролиферации клеток (25). Поскольку пролиферация является ключевой особенностью раковых клеток, аэробный гликолиз позволяет раковым клеткам удовлетворять потребности в выработке достаточного количества АТФ и биосинтетических предшественников.Целью аэробного гликолиза является сохранение высоких уровней промежуточных продуктов гликолиза для поддержания анаболических реакций в клетках вместо выработки лактата и АТФ. Таким образом, это может объяснить, почему повышенный метаболизм глюкозы происходит в пролиферирующих раковых клетках (26).

Биосинтез в пролиферирующих клетках требует строительных блоков для синтеза нуклеотидов, липидов и заменимых аминокислот — тех, которые могут поставлять промежуточные гликолитические соединения (27). PPP может производить восстанавливающие эквиваленты в форме молекул NADPH и генерировать предшественники нуклеотидов и липидов.Цикл TCA может генерировать ацетил-CoA и глутамин и направлять их в цитозоль. В результате анаболический метаболизм аминокислот и липидов обеспечивается как гликолизом, так и циклом TCA в митохондриях (27). НАД + является важным кофактором биосинтеза нуклеотидов и аминокислот. Поддержание биосинтеза в пролиферирующих клетках требует регенерации NAD +. Превращение пирувата в лактат может частично производить НАД + (28). Поскольку клетки используют до 10% всего своего протеома и половину всех своих метаболических генов для производства белков, участвующих в гликолизе, стоимость использования эффекта Варбурга в аэробном гликолизе в качестве компромисса для стимулирования биосинтеза огромна (29).Функции митохондрий происходят одновременно с аэробным гликолизом, и ограничение митохондриальной активности может не происходить во время эффекта Варбурга (5). В условиях энергетического стресса очевидный сдвиг от гликолиза к OXPHOS за счет удлинения митохондрий способствует выживанию опухоли. Ремоделирование морфологии митохондрий — замечательная защита опухолевых клеток от стресса (30).

Метаболизм глюкозы и EMT

EMT — это процесс, который предполагает высокий уровень клеточной пластичности.EMT часто активируется во время инвазии, системного распространения и метастазирования раковых клеток (31, 32). EMT — важный шаг, предшествующий инвазии и метастазированию в опухолевые клетки. Эпителиальные клетки теряют связи между клетками и их поляризованную организацию во время EMT. Они изменяют организацию цитоскелета, трансформируют форму и приобретают мезенхимальные характеристики, такие как морфология фибробластоподобных клеток и повышенная способность к инвазии и миграции (32, 33).

Пластичность метаболизма глюкозы важна для ЕМТ (34).Гены и биохимические механизмы влияют на метаболизм глюкозы во время ЭМП раковых клеток. Была исследована сеть перекрестных помех между EMT и метаболизмом рака (35). Сигнальные пути PI3K-AKT-mTOR, EGFR-RAS-MAPK и JAK2-STAT3 могут опосредовать ЕМП (36). HIF1α, Myc и FOXM1 регулируют как метаболизм, так и ЭМП (37). LKB1 / AMPK (печеночная киназа B1 / AMP-активированная протеинкиназа) подавляет SNAIL и ZEB1 и подавляет инвазию и миграцию опухолевых клеток, регулируя пути передачи сигналов FOXO3, TGF-β, NF-κB, AKT и mTOR (34).

Транспортеры глюкозы, особенно GLUT-1 и GLUT-3, способствуют прогрессированию опухоли за счет увеличения притока глюкозы и активации последующих молекулярных путей (38). GLUT-1 увеличивает матриксную металлопротеиназу 2 (MMP-2) in vitro и in vivo, что способствует ЭМП и клеточной инвазивности (34, 39). Ген GLUT-3 может быть активирован ZEB1, который является маркером EMT (34). HK2 — хорошо известный ген, индуцируемый гипоксией, который может индуцировать ЭМП (34). PFK увеличивает гликолитический поток и EMT, поддерживая этот гликолитический фенотип в раковых клетках in vitro.Пируваткиназа M2 (PKM2) может вызывать ЭМП как по метаболическим, так и неметаболическим механизмам (40). PKM2 увеличивает поглощение глюкозы и продукцию лактата для поддержки выживания и инвазии клеток (41).

Помимо ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы, измененная функция митохондрий также способствует индукции ЭМП (34). Миграция и метастазирование опухолевых клеток стимулировались аномальным циклом TCA в сочетании с производством митохондриального супероксида (42).

Метаболизм глюкозы и раковые стволовые клетки

Рак состоит в основном из стволовых клеток (CSCs) и не-CSCs (2).РСК обладают потенциалом самообновления и инициации опухоли (43, 44). РСК адаптируются к метаболической пластичности, которая определяется факторами, присутствующими в микроокружении опухоли (TME). Метаболическая пластичность позволяет этим раковым стволовым клеткам переключаться между OXPHOS и гликолизом (45). Только полное окисление через цикл TCA не может обеспечить достаточное количество анаболических предшественников, таких как пируват и глутамин. РСК предпочитают полагаться на гликолиз и PPP и передавать инфраструктуру и функции митохондрий.Этот преимущественно гликолитический метаболизм предлагает достаточно энергии для удовлетворения основных потребностей CSC. Созревание метаболической сети соответствует возрастающим энергетическим потребностям специализированных клеток-потомков. Инфраструктура окислительного метаболизма включает митохондриальный биогенез и созревание, а также сети цикла TCA и цепи переноса электронов. Одновременное повышение митохондриальных АФК может стимулировать РСК для дифференцировки клонов (46). Основное различие между раковыми клетками и РСК заключается в метаболическом сдвиге и сбросе митохондрий.РСК демонстрируют метаболические изменения и восстановление митохондрий в точные биоэнергетические состояния и теряют уникальные метаболические фенотипы после дифференцировки. По сравнению с дифференцированными неопластическими клетками, РСК проявляют более выраженный эффект Варбурга. Аэробный гликолиз может производить достаточно гликолитических промежуточных продуктов в PPP для доставки молекул, необходимых для анаболического метаболизма и роста CSC (47). В РСК окислительный метаболизм и структура митохондрий изменяются, чтобы совершить гликолиз (48).Аэробный гликолиз — один из важных аспектов поддержания РСК и индукции их дифференцировки. В частности, аэробный гликолиз имеет решающее значение для сохранения стволовости РСК, в то время как переключение на окислительный метаболизм является характеристикой дифференцировки стволовых клеток. Кроме того, аэробный гликолиз важен для свойств РСК (46). Множественные регуляторные факторы, включая метаболические ферменты, способствовали метаболической пластичности стволовых клеток при раке груди. Гены, регулирующие метаболизм, и эпигенетические факторы, регулирующие метаболизм глюкозы, также могут регулировать экспрессию ЕМТ (49).Усиленный эффект Варбурга наблюдался при метастатическом раке простаты (44).

Более того, метаболическая гибкость расходится с судьбами CSC, которые включают покой, чтобы минимизировать стрессовое повреждение, пролиферацию и самообновление, чтобы сохранить пулы предшественников, и родословную спецификацию для регенерации тканей (48). В зависимости от метаболических характеристик исходных опухолевых клеток, изогенные стволовые клетки глиомы (GSC) демонстрируют неоднородность метаболических характеристик. Их можно разделить на митохондриальный и гликолитический фенотипы.Клетки митохондриального типа потребляют больше кислорода и поддерживают более высокое содержание АТФ; люди гликолитического типа потребляют больше глюкозы и производят больше лактата. Оба метаболических фенотипа независимы и стабильны. Они могут сосуществовать в данной опухоли. Факторы окружающей среды дополнительно влияют на метаболические предпочтения этих клеток. Например, CSC, которые полагаются на OXPHOS, могут переключаться на аэробный гликолиз в ответ на метаболический стресс (50).

Метаболизм глюкозы и микросреда опухоли (TME)

Помимо врожденных изменений в опухолевых клетках, метаболическая конкуренция и сотрудничество между компонентами TME поддерживают пролиферацию, прогрессирование и терапевтическую резистентность опухоли (9).TME состоит из различных типов клеток, включая фибробласты, ассоциированные с раком (CAF), строму нераковых клеток, иммунные клетки и эндотелиальные клетки (51). TME образует проколкогенный кокон вокруг опухолевых клеток. Внутренние черты (например, генетические программы в раковых клетках) и внешние факторы (например, доступность питательных веществ, напряжение кислорода, pH) способствуют нарушению регуляции метаболизма в TME. TME усиливает метаболическую пластичность, чтобы адаптироваться к гипоксической и кислой среде, недостатку питательных веществ и конкуренции, окислительному стрессу и иммунному надзору (52).Перепрограммирование метаболизма происходит в опухолевых и неопухолевых клетках. Взаимодействие и конкуренция компонентов TME гарантируют стабильное снабжение питательными веществами и молекулами для роста опухоли даже в условиях гипоксии. Метаболическое перепрограммирование также влияет на TME. Гипоксия подавляет этот процесс за счет активации PDK1 и LDHA (53, 54). Когда HIF1α активируется в CAF, активность митохондрий падает, а продукция лактата увеличивается. Это соответствует гликолитическому фенотипу. Это приводит к замедлению метаболизма в микросреде (55).Накопление лактата в результате непрерывной активации гликолитических ферментов и LDHA приводит к микроокружению с низким pH во время прогрессирования опухоли. Дефицит питательных веществ — это еще один стресс микросреды, с которым часто сталкиваются раковые клетки. Многочисленные исследования показали, что перепрограммирование метаболизма глюкозы при нехватке питательных веществ в опухолевых клетках происходит с целью использования энергии для поддержки их роста (56–61).

Обратный эффект Варбурга был предложен в последнее десятилетие (62). Энергетические метаболиты аэробного гликолиза, такие как лактат и пируват, вырабатываются фибробластами, ассоциированными с раком, и поглощаются и используются в цикле TCA в митохондриях эпителиальных раковых клеток.Таким образом, эффективное производство энергии, такое как выработка АТФ, приводит к увеличению пролиферации клеток и снижению гибели клеток (62). Обратный эффект Варбурга может принести пользу опухолевым клеткам за счет совместного использования кислорода между стромальными и опухолевыми клетками (55). Раковые клетки заставляют стромальные клетки подвергаться «аэробному гликолизу». Их продукты возвращаются в раковые клетки для использования в митохондриальном OXPHOS (63). Метаболическая гетерогенность TME позволяет раковым и стромальным клеткам обмениваться метаболитами между собой для поддержания максимального клеточного роста (18).

Иммунная система играет важную роль в TME. Иммунные клетки в TME могут обнаруживать и устранять аномальные клетки или опухолевые клетки и защищать организм от повреждений, вызванных опухолевыми клетками (64). Опухолевые клетки активируют иммунные клетки, а активированные врожденные или адаптивные иммунные клетки могут поддерживать гомеостаз (9, 65). Иммунная система влияет на выживаемость и прогрессирование рака (23, 66). Опухолевые клетки развивают различные механизмы, чтобы избежать иммунного ответа. Они включают стратегии на генетическом, эпигенетическом и метаболическом уровнях.Он предназначен для противодействия иммунному распознаванию и уменьшения апоптоза (67).

Существует сложное взаимодействие между злокачественными клетками и иммунными клетками в строме опухоли (66). Метаболизм регулирует опухолевые клетки, чтобы избежать иммунного надзора и сосуществовать с клетками стромы. Опухоль и другие различные типы клеток в TME конкурируют за питательные вещества. Воспаление, вызванное онкогеном в опухолях, способствует адаптивным метаболическим изменениям в окружающих неопухолевых клетках с выделением метаболитов. Опухоли используют эти метаболиты в качестве альтернативных источников питательных веществ для удовлетворения растущих потребностей в анаболической функции (68).

Метаболизм важен для лимфоцитов для их развития, функционирования и индукции толерантности (69). Т-клетки предпочитают гликолиз при активации, хотя в состоянии покоя у них был более низкий гликолитический поток. Активируемые TCR- и CD28-опосредованной костимуляцией, Т-клетки переключаются на быстрое увеличение поглощения глюкозы и гликолиза (69–71), а также на глутаминолиз (69, 72, 73). Напротив, активация Т-клеток и дендритных клеток может быть обусловлена ​​накоплением лактата (74, 75). Лактат предотвращает высвобождение цитокинов и миграцию моноцитов, а также способствует формированию фенотипа ассоциированного с опухолью макрофага 2 (ТАМ2).Это приводит к усилению экспрессии аргиназы 1, способствует ускользанию от иммунитета и прогрессированию опухоли (25, 76–78). Лактат снижает выработку IFN-γ Т-клетками и NK-клетками и снижает уровень ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), что также способствует ускользанию от иммунитета и прогрессированию опухоли (79, 80). В качестве антигенпрезентирующих клеток и источника цитокинов В-лимфоциты также играют решающую роль в противоопухолевом иммунитете (81, 82). В-клетки при активации используют как гликолиз, так и OXPHOS, который отличается от Т-клеток.Однако делеция GLUT-1 или ингибирование гликолиза в В-клетках подавляет продукцию антител in vivo (69, 70).

Клиническое применение нацеливания на метаболизм глюкозы в опухоли

Попытки воздействовать на метаболизм глюкозы, особенно на эффект Варбурга, для диагностики и лечения рака появились в последние десятилетия и все еще находятся в стадии разработки.

Применение метаболизма глюкозы в диагностике рака

Множество различных типов опухолей человека резко увеличивают усвоение и использование глюкозы.С 1976 года позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с радиоактивно меченным аналогом глюкозы ( 18 F-фтордезоксиглюкоза, ФДГ) применялась для неинвазивной визуализации поглощения глюкозы в организме человека. Этот индикатор представляет собой наиболее впечатляющее клиническое применение эффекта Варбурга (2, 6). Повышенный уровень ФДГ подразумевает высокое поглощение глюкозы, что свидетельствует о гликолитическом переключении. Он предоставляет информацию о патологической дифференциации и точной стадии опухолей, предсказывает ответ на лечение и дает представление об общем прогнозе (83).Излучающий позитроны радионуклид фтор-18 заменяет нормальную гидроксильную группу в положении C-2 в молекуле глюкозы. После инъекции в организм индикатор транспортируется в клетки переносчиками глюкозы, особенно GLUT-1 и GLUT-3, с последующим фосфорилированием гексокиназой, особенно HK2, с образованием 18 F-FDG-6-фосфата ( 18 Ф-ФДГ-6-п). 18 F-FDG-6-p не может высвобождаться из клетки и задерживается в цитоплазме. Из-за отсутствия 2′-гидроксильной группы 18 F-FDG-6-p не может далее переходить по гликолитическому пути (84).Сканер ПЭТ обнаруживает радиоактивный распад 18 F-FDG-6-p и формирует изображения тела распределения 18 F-FDG. Таким образом, наличие живой злокачественной опухоли можно определить по накопленным количествам 18 F-FDG-6-p (84, 85). Могут быть идентифицированы участки и полуколичественный анализ высокого поглощения глюкозы (например, стандартное значение поглощения, SUV) во всем организме. В подавляющем большинстве злокачественных новообразований глюкоза задерживается в раковых клетках больше, чем в нормальных тканях, за исключением мозга и бурого жира.Это относится к метаболическим характеристикам в месте опухоли (42). Из-за ограничения пространственного разрешения и некоторых конкретных подтипов патологии (например, карцинома из перстневых клеток, хорошо дифференцированный рак), чувствительность и специфичность варьировались в разных приложениях с использованием 18 F-FDG-PET (26, 85).

Приборы для визуализации

ПЭТ способны обнаруживать PKM2, такие как соединения N, N-диарилсульфонамида (DASA), связывающиеся с PKM2. 11 C-меченный аналог DASA-23 применялся к ортотопическим опухолям U87 и GBM39, полученным от пациентов, в доклинических моделях мультиформной глиобластомы и для мониторинга реакции активатора PKM2 TEPP-46 в опухолях GBM39 (86).

Аналог глутамина, 4- 18 F- (2S, 4R) -фторглутамин ( 18 F-FGln), поглощается раковыми клетками in vitro, и его специфическое поглощение может быть обнаружено на ПЭТ-визуализации в ксенотрансплантате мыши. модель in vivo. Таким образом, можно оценить метаболизм глутамина в глиомах и его поглощение (87). Другой исследуемый агент ПЭТ, такой как 5- 11 C- (2S) -глютамин (87, 88), также использовался из-за его способности захватывать и удерживать глутамин в некоторых опухолях (87).

В качестве еще одного устройства для молекулярной визуализации было разработано несколько агентов для обнаружения метаболизма глюкозы с помощью магнитного резонанса (МР).Гиперполяризованные агенты могут формировать лучшую визуализацию для значительного улучшения по сравнению с традиционной МРТ. Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) может отображать превращение 13 C-меченного пирувата в лактат у пациентов (83). Можно идентифицировать злокачественные новообразования и контролировать реакцию на лечение путем оценки распределения 13 C-пирувата и измененного 13 C-лактата / 13 C-пирувата в доклинических исследованиях MRS при раке простаты и глиоме (83, 89 ).Некоторые другие целевые процессы метаболизма глюкозы, такие как обнаружение 2HG, также могут быть использованы для новой технологии визуализации (90, 91).

Применение метаболизма глюкозы в лечении рака

На сегодняшний день различные агенты, участвующие в метаболизме глюкозы, активно исследуются как новые мишени с терапевтическим потенциалом (Таблица 1). Это помогает преодолеть лекарственную устойчивость или повысить эффективность современной комбинированной терапии (88, 109). По сравнению с диагнозом, нацеливание на метаболизм глюкозы при лечении кажется слабым из-за их эффективности или безопасности.Несколько препаратов с подтвержденной эффективностью и мультицелевого действия, а также некоторые старые нехимиотерапевтические препараты с новыми аспектами метаболизма глюкозы в опухоли будут рассмотрены ниже.

Таблица 1. Метаболические модуляторы, вытекающие из метаболической теории рака.

GLUT контролируют приток глюкозы, особенно GLUT-1. Было протестировано несколько ингибиторов GLUT-1, включая WZB117 и STF-31 (94, 105). STF-31 был эффективен в снижении поглощения глюкозы, индукции апоптоза клеток и ингибировании прогрессирования опухоли.Однако STF-31 имеет узкий терапевтический потенциал из-за его молекулярного ограничения (110, 111). WZB117 может эффективно ингибировать поглощение глюкозы, пролиферацию клеток и прогрессирование опухоли как in vivo, так и in vitro. Однако его эффективность остается под вопросом (105). Ингибитор конъюгированного с глюкозой ЛДГ, метиловый эфир, конъюгированный с глюкозой (NHI-Glc-2), является многообещающим соединением. Это более слабый ингибитор выделенного фермента, чем метиловый эфир N-OH (NHI-2). Он может увеличить поглощение глюкозы за счет сверхэкспрессии GLUT-1, снизить выработку лактата и уменьшить пролиферацию раковых клеток (105).

В настоящее время в качестве альтернативного подхода исследуется ингибирование транспорта лактата. Но у ингибиторов LDHA были некоторые ограничения, такие как высокая токсичность, низкое воздействие лекарств или отсутствие зависимости от LDHA у ингибиторов опухолей человека (112). Тем не менее, являясь ингибитором изоформ ЛДГ человека, галлофлавин является производным природного фенола и продуктом окисления галловой кислоты (105, 113). Аналоги госсипола, натурального компонента, экстрагированного из семян хлопка, были проверены на наличие низкомолекулярных ингибиторов, специфичных для LDHA.Было доказано, что 3-дигидрокси-6-метил-7- (фенилметил) -4-пропилнафталин-1-карбоновая кислота (FX11) эффективно ингибирует пролиферацию раковых клеток in vitro и in vivo за счет повышения уровней окислительного стресса. Другой изоформ-специфичный ингибитор ЛДГА, соединения на основе N-гидроксииндола, может конкурировать с его субстратом пируватом и кофактором НАДН (92, 97).

Обратное репрограммирование в мутантных опухолях IDH кажется более успешным (114, 115). Механизм 2HG-опосредованной трансформации может различаться в разных типах опухолей.Он может ингибировать двойной метаболический поток гликолиза и окислительного PPP (88, 116). В доклинических исследованиях было показано, что ингибирование мутантной IDH резко снижает образование 2HG и заставляет раковые клетки дифференцироваться в нормальные клетки (107, 108). Ингибитор мутантного IDh3, AG-221, был предложен на ранней стадии клинических испытаний (113).

Новые соединения также нацелены на двойное ингибирование, такое как ингибирование метаболической пластичности и метаболическое восстановление в раковых клетках.Было обнаружено, что соединения, нацеленные на метаболизм глюкозы, глутамина и лактата, оказывают противоопухолевое действие, подавляя рост эндотелиальных клеток, связанных с опухолью (24). Новый ингибитор захвата глюкозы, Glutor, нацелен на GLUT (GLUT-1, -2 и -3), уменьшает гликолитический поток и выборочно подавляет рост различных раковых клеток. Глутор в сочетании с ингибитором глутаминазы CB-839 синергетически подавляет пролиферацию клеток рака толстой кишки (95).

По сравнению с традиционной цитотоксической терапией, модуляция определенных мишеней измененным метаболизмом гликолита может снизить токсичность лечения.Ряд исследований показывает, что лечение в сочетании с витамином С приводит к нарушению гликолиза и цикла TCA и подавляет выработку АТФ и НАДФН. Он может убивать раковые клетки за счет увеличения окислительного стресса и дальнейшего подавления выживания и инвазии раковых клеток. (117–122). Доклинические исследования показали, что витамин С в концентрации ниже 5 мМ может предотвращать пролиферацию раковых клеток (123–125). Благодаря своей антиоксидантной способности витамин С может предотвращать рост циркулирующих опухолевых клеток (ЦКО).Витамин С также снижает уровень пирувата и глутатиона (GSH). Ремоделирование внеклеточного матрикса и подвижность раковых клеток были уменьшены витамином С за счет повышения уровня АФК. Он может увеличивать экспрессию E-кадгерина, снижать экспрессию Snail и ингибировать матриксные металлопротеиназы (MMP) (105, 126, 127).

Метформин — распространенный препарат от диабета. Комбинация метформин / гипогликемия обладает синергическим противоопухолевым действием, снижая уровень белка, способствующего выживанию, MCL-1 и вызывая гибель клеток (128). Метформин в сочетании с ритонавиром нацелен на OXPHOS, в частности, на GLUT-4.Он может эффективно ингибировать фосфорилирование AKT и mTORC1 и способствовать выживанию митохондриального комплекса I (MCL1) (116, 129).

Аспирин — распространенное болеутоляющее и противовоспалительное средство. Он также подавляет активность MCL1 (130). В последние два десятилетия его противоопухолевое действие было исследовано в отношении различных злокачественных новообразований и линий опухолевых клеток. Клетки лимфомы Дальтона (Т-клеточная лимфома), полученные от мышей с опухолями, получавших аспирин, показали изменение экспрессии регуляторов pH MCT-1 и V-ATPase, а также изменение молекул, регулирующих выживание клеток, включая GLUT-1 (131) .Аспирин также может модулировать поглощение глюкозы, подавляя GLUT-1 посредством нацеливания передачи сигналов NF-κB или NF κB / HIF1α для ингибирования пролиферации (132).

Заключение

Несмотря на обширные исследования метаболизма рака с интересными результатами, накопленными за последние десятилетия, вопросы все еще возникают. Ключевой процесс баланса между гликолизом, TCA и другими путями метаболизма глюкозы в опухоли остается неясным, поскольку это основной механизм эффекта Варбурга. Кроме того, следует рассмотреть возможность разработки более специфичных для опухолей индикаторов и лекарств на основе метаболического переключения в опухолевых клетках, раковых стволовых клетках или взаимодействия с иммунной системой.Идеальные препараты следует применять только в опухоли, блокируя определенный путь (пути) для ее метаболической пластичности, но не в нормальных тканях. Несмотря на появление метаболических ферментов или ингибиторов переносчиков, эффективность воздействия на метаболизм глюкозы в опухоли подвергается сомнению. Чтобы изучить метаболическую пластичность рака при внутренних и внешних воздействиях, необходимо рассмотреть метаболизм глюкозы в опухолях. Тем не менее, с развитием технологий ожидается, что мы раскроем многие другие неизвестные аспекты метаболизма глюкозы при раке и будем использовать их для оказания помощи пациентам.

Взносы авторов

XL и HG задумали и разработали исследование. XL написал первый черновик. ZX, TC и SL написали несколько разделов статьи. HG отредактировал статью. Все авторы прочитали и одобрили окончательную версию заявки.

Финансирование

Работа поддержана Фондом естественных наук провинции Гуандун, Китай, № 2018A030310239.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

3. Semenza GL. Факторы, индуцируемые гипоксией: сочетание метаболизма глюкозы и окислительно-восстановительной регуляции с индукцией фенотипа стволовых клеток рака груди. EMBO J. (2017) 36: 252–9. DOI: 10.15252 / embj.201695204

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Liberti MV, Locasale JW. Эффект Варбурга: как он полезен для раковых клеток? Trends Biochem Sci. (2016) 41: 211–8. DOI: 10.1016 / j.tibs.2015.12.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Здралевич М., Вучетич М., Дахер Б., Марчик И., Паркс С.К., Пуиссегур Дж. Нарушение «эффекта Варбурга» перенаправляет раковые клетки в OXPHOS, предлагая точку уязвимости через гибель клеток, вызванную «ферроптозом». Adv Biol Regul. (2018) 68: 55–63. DOI: 10.1016 / j.jbior.2017.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Гупта С., Рой А., Двараканатх Б.С. Метаболическое сотрудничество и конкуренция в микросреде опухоли: значение для терапии. Фасад Онкол. (2017) 7:68.DOI: 10.3389 / fonc.2017.00068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Масуи К., Танака К., Икегами С., Вилла Г.Р., Янг Х., Йонг WH и др. Глюкозозависимое ацетилирование Rictor способствует развитию устойчивости к целевой терапии рака. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112: 9406–11. DOI: 10.1073 / pnas.1511759112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Koczula KM, Ludwig C, Hayden R, Cronin L, Pratt G, Parry H, et al. Метаболическая пластичность при ХЛЛ: адаптация к гипоксической нише.Лейкемия. (2016) 30: 65–73. DOI: 10.1038 / leu.2015.187

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Махер Э.А., Марин-Валенсия I, Бачу Р.М., Машимо Т., Райсанен Дж., Хатанпаа К.Дж. и др. Метаболизм [U-13 C] глюкозы в опухолях головного мозга человека in vivo. ЯМР Биомед. (2012) 25: 1234–44. DOI: 10.1002 / nbm.2794

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Мерфи Т.А., Данг CV, Янг Дж. Д. Изотопно нестационарный анализ потока 13C для индуцированного Myc метаболического репрограммирования в B-клетках.Metab Eng. (2013) 15: 206–17. DOI: 10.1016 / j.ymben.2012.07.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Ким Дж. У., Гао П, Лю Ю. К., Семенза Г. Л., Данг CV. Индуцируемый гипоксией фактор 1 и дисрегулируемый c-Myc совместно индуцируют фактор роста эндотелия сосудов и метаболические переключатели гексокиназы 2 и киназы пируватдегидрогеназы 1. Mol Cell Biol. (2007) 27: 7381–93. DOI: 10.1128 / MCB.00440-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Shi L, Jackstadt R, Siemens H, Li H, Kirchner T, Hermeking H. p53-индуцированные miR-15a / 16-1 и AP4 образуют петлю двойной отрицательной обратной связи для регулирования эпителиально-мезенхимального перехода и метастазирования при колоректальном раке. Cancer Res. (2014) 74: 532–42. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Ян Х, Е Х, Хе М., Чжоу Х, Сунь Н, Го В. и др. LncRNA PDIA3P взаимодействует с c-Myc для регулирования пролиферации клеток посредством индукции пентозофосфатного пути при множественной миеломе.Biochem Biophys Res Commun. (2018) 498: 207–213. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2018.02.211

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Mendez-Lucas A, Li X, Hu J, Che L, Song X, Jia J, et al. Катаболизм глюкозы в опухолях печени, индуцированный c-MYC, может поддерживаться различными соотношениями PKM1 / PKM2 и активностями пируваткиназы. Cancer Res. (2017) 77: 4355–4364. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-0498

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Уайлд Л., Рош М., Доминго-Видаль М., Тансон К., Филп Н., Карри Дж. И др. Метаболическая связь и обратный эффект Варбурга при раке: последствия для разработки новых биомаркеров и противоопухолевых агентов. Семин Онкол. (2017) 44: 198–203. DOI: 10.1053 / j.seminoncol.2017.10.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Kondoh H, Lleonart ME, Gil J, Wang J, Degan P, Peters G, et al. Гликолитические ферменты могут изменять продолжительность жизни клеток. Cancer Res. (2005) 65: 177–85.

PubMed Аннотация | Google Scholar

20. Wegiel B, Vuerich M, Daneshmandi S, Seth P. Переключение метаболизма в микроокружении опухоли определяет иммунный ответ на противораковую терапию. Фасад Онкол. (2018) 8: 284. DOI: 10.3389 / fonc.2018.00284

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Ойзел К., Шовен С., Оливер Л., Гратас С., Джеральдо Ф., Джарри У и др. Эффективное нацеливание на митохондрии глутамина преобладает над метаболической пластичностью глиобластомы.Clin Cancer Res. (2017) 23: 6292–304. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-3102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Дамгачи С., Ибрагим-Хашим А., Энрикес-Навас П.М., Пилон-Томас С., Гувенис А., Гиллис Р.Дж. Гипоксия и ацидоз: иммуносупрессоры и терапевтические мишени. Иммунология. (2018) 154: 354–62. DOI: 10.1111 / imm.12917

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Полет Ф., Ферон О. Метаболизм эндотелиальных клеток и ангиогенез опухолей: глюкоза и глутамин как основные источники энергии и лактат как движущая сила.J Intern Med. (2013) 273: 156–65. DOI: 10.1111 / joim.12016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Colegio OR, Chu NQ, Szabo AL, Chu T., Rhebergen AM, Jairam V, et al. Функциональная поляризация связанных с опухолью макрофагов молочной кислотой опухолевого происхождения. Природа. (2014) 513: 559–63. DOI: 10.1038 / природа13490

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Porporato PE, Dhup S, Dadhich RK, Copetti T, Sonveaux P. Противораковые мишени в гликолитическом метаболизме опухолей: всесторонний обзор.Front Pharmacol. (2011) 2:49. DOI: 10.3389 / fphar.2011.00049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Лант С.Ю., Вандер Хайден MG. Аэробный гликолиз: удовлетворение метаболических требований клеточной пролиферации. Annu Rev Cell Dev Biol. (2011) 27: 441–64. DOI: 10.1146 / annurev-cellbio-092910-154237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Madhukar NS, Warmoes MO, Locasale JW. Организация концентрации ферментов в метаболической сети раковых клеток.PLoS ONE. (2015) 10: e0117131. DOI: 10.1371 / journal.pone.0117131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Ли Дж., Хуан Ц., Лун Икс, Гуо Х, Сунь Х, Цзинь Х и др. Репрограммирование метаболизма глюкозы, опосредованное удлинением митохондрий, необходимо для выживания опухолевых клеток во время энергетического стресса. Онкоген. (2017) 36: 4901–12. DOI: 10.1038 / onc.2017.98

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Tiwari N, Gheldof A, Tatari M, Christofori G.EMT как основной механизм выживания раковых клеток. Semin Cancer Biol. (2012) 22: 194–207. DOI: 10.1016 / j.semcancer.2012.02.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Мани С.А., Го В., Ляо М.Дж., Итон Э.Н., Айянан А., Чжоу А.Ю. и др. Эпителиально-мезенхимальный переход генерирует клетки со свойствами стволовых клеток. Клетка. (2008) 133: 704–15. DOI: 10.1016 / j.cell.2008.03.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Payen VL, Porporato PE, Baselet B, Sonveaux P. Метаболические изменения, связанные с метастазированием опухоли, часть 1: pH опухоли, гликолиз и пентозофосфатный путь. Cell Mol Life Sci. (2016) 73: 1333–48. DOI: 10.1007 / s00018-015-2098-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Кан Х, Ким Х, Ли С., Юн Х, Юн Б. Роль метаболического перепрограммирования в эпителиальной? Мезенхимальный переход (EMT). Int J Mol Sci. (2019) 20: E2042. DOI: 10.3390 / ijms20082042

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Хуанг Р., Цзун X. Аберрантный метаболизм рака при эпителиально-мезенхимальном переходе и метастазирование рака: механизмы прогрессирования рака. Crit Rev Oncol Hematol. (2017) 115: 13–22. DOI: 10.1016 / j.critrevonc.2017.04.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Филипс Р.М., Лам К., Ван Х., Тран PT. Сладко-горькое развитие и прогрессирование опухоли: новые роли гликозилирования пластичности эпителия. Adv Cancer Res. (2019) 142: 23–62. DOI: 10.1016 / bs.acr.2019.01.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Хамабе А., Конно М., Танума Н., Шима Х., Цунекуни К., Кавамото К. и др. Роль пируваткиназы M2 в регуляции транскрипции, приводящей к эпителиально-мезенхимальному переходу. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111: 15526–31. DOI: 10.1073 / pnas.1407717111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Li C, Zhao Z, Zhou Z, Liu R. PKM2 способствует выживанию и инвазии клеток в условиях метаболического стресса за счет усиления эффекта Варбурга при аденокарциноме протоков поджелудочной железы.Dig Dis Sci. (2016) 61: 767–73. DOI: 10.1007 / s10620-015-3931-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Porporato PE, Payen VL, Perez-Escuredo J, De Saedeleer CJ, Danhier P, Copetti T, et al. Митохондриальный переключатель способствует метастазированию опухоли. Cell Rep. (2014) 8: 754–66. DOI: 10.1016 / j.celrep.2014.06.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Агилар Э., Марин де Мас I, Зодда Э., Марин С., Морриш Ф., Селиванов В. и др.Метаболическое перепрограммирование и зависимости, связанные со стволовыми клетками эпителиального рака, независимо от программы эпителиально-мезенхимального перехода. Стволовые клетки. (2016) 34: 1163–76. DOI: 10.1002 / стержень.2286

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Шен Я., Ван Ц. Ю., Се Ю. Т., Чен Ю. Дж., Вэй Ю. Х. Метаболическое перепрограммирование управляет свойствами раковых стволовых клеток при карциноме носоглотки. Клеточный цикл. (2015) 14: 86–98. DOI: 10.4161 / 15384101.2014.974419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Folmes CD, Dzeja PP, Nelson TJ, Terzic A. Метаболическая пластичность в гомеостазе и дифференцировке стволовых клеток. Стволовая клетка клетки. (2012) 11: 596–606. DOI: 10.1016 / j.stem.2012.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Уолш Х.Р., Круикшанк Б.М., Браун Дж. М., Маркато П. Щелчок переключателя: предоставление преимущества выживания стволовым клеткам рака груди за счет метаболической пластичности. Фасад Онкол. (2019) 9: 753. DOI: 10.3389 / fonc.2019.00753

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.Шибао С., Минами Н., Коике Н., Фукуи Н., Йошида К., Сая Н. и др. Метаболическая гетерогенность и пластичность стволовых клеток глиомы в модели глиобластомы мыши. Neuro Oncol. (2018) 20: 343–54. DOI: 10.1093 / neuonc / nox170

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. де ла Крус-Лопес К.Г., Кастро-Муньос Л.Дж., Рейес-Эрнандес Д.О., Гарсия-Карранка А., Манцо-Мерино Дж. Лактат в регуляции микросреды опухоли и терапевтические подходы. Фасад Онкол. (2019) 9: 1143.DOI: 10.3389 / fonc.2019.01143

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Ким Дж. У., Чернышёв И., Семенза Г. Л., Данг CV. HIF-1-опосредованная экспрессия киназы пируватдегидрогеназы: метаболический переключатель, необходимый для клеточной адаптации к гипоксии. Cell Metab. (2006) 3: 177–85. DOI: 10.1016 / j.cmet.2006.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Семенза Г.Л., Рот PH, Фанг Х.М., Ван Г.Л. Регуляция транскрипции генов, кодирующих гликолитические ферменты, с помощью фактора, индуцируемого гипоксией 1.J Biol Chem. (1994) 269: 23757–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

55. Шан М., Дай Д., Вудем А., Варнер Дж. Д., Строок А.Д. Многомасштабное компьютерное исследование эффекта Варбурга, обратного эффекта Варбурга и глутаминовой зависимости в солидных опухолях. PLoS Comput Biol. (2018) 14: e1006584. DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1006584

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Хуанг Ли Т., Ван Л., Чжан Л., Ян Р., Ли К. и др. Гепатоцеллюлярная карцинома перенаправляется на кетолиз для прогрессирования в условиях стресса, связанного с лишением питания.Cell Res. (2016) 26: 1112–30. DOI: 10.1038 / cr.2016.109

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Sun L, Song L, Wan Q, Wu G, Li X, Wang Y и др. cMyc-опосредованная активация пути биосинтеза серина имеет решающее значение для прогрессирования рака в условиях дефицита питательных веществ. Cell Res. (2015) 25: 429–44. DOI: 10.1038 / cr.2015.33

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Ма Л., Тао И., Дуран А., Лладо В., Гальвез А., Баргер Дж. Ф. и др.Контроль метаболического перепрограммирования, вызванного питательным стрессом, с помощью PKCzeta при онкогенезе. Клетка. (2013) 152: 599–611. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.12.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Дайе Д., Веллен К.Э. Метаболическое перепрограммирование при раке: выяснение роли глутамина в онкогенезе. Semin Cell Dev Biol. (2012) 23: 362–9. DOI: 10.1016 / j.semcdb.2012.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61.Валенсия Т., Ким Дж.Й., Абу-Бейкер С., Москат-Пардос Дж., Ан С.С., Рейна-Кампос М. и др. Метаболическое перепрограммирование стромальных фибробластов посредством передачи сигналов p62-mTORC1 способствует воспалению и онкогенезу. Раковая клетка. (2014) 26: 121–35. DOI: 10.1016 / j.ccr.2014.05.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Павлидес С., Уитакер-Менезес Д., Кастелло-Крос Р., Фломенберг Н., Виткевич А.К., Франк П.Г. и др. Обратный эффект Варбурга: аэробный гликолиз в связанных с раком фибробластах и ​​строме опухоли.Клеточный цикл. (2009) 8: 3984–4001. DOI: 10.4161 / cc.8.23.10238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Xu XD, Shao SX, Jiang HP, Cao YW, Wang YH, Yang XC и др. Эффект Варбурга или обратный эффект Варбурга? Обзор метаболизма рака. Онкол Рес Лечить. (2015) 38: 117–22. DOI: 10.1159 / 000375435

CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Гонсалес Х., Хагерлинг С., Верб З. Роль иммунной системы при раке: от возникновения опухоли до метастатического прогрессирования.Genes Dev. (2018) 32: 1267–84. DOI: 10.1101 / gad.314617.118

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Бремнес Р.М., Аль-Шибли К., Доннем Т., Сирера Р., Аль-Саад С., Андерсен С. и др. Роль проникающих в опухоль иммунных клеток и хронического воспаления в месте опухоли в развитии, прогрессировании и прогнозе рака: акцент на немелкоклеточном раке легкого. J Thorac Oncol. (2011) 6: 824–33. DOI: 10.1097 / JTO.0b013e3182037b76

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Ахмед Н., Эскалона Р., Леунг Д., Чан Э., Канноуракис Г. Микроокружение опухоли и метаболическая пластичность в раковых и раковых стволовых клетках: перспективы метаболических и иммунных регуляторных сигнатур в химиорезистентных стволовых клетках рака яичников. Semin Cancer Biol. (2018) 53: 265–81. DOI: 10.1016 / j.semcancer.2018.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Каро-Мальдонадо А., Ван Р., Николс А.Г., Кураока М., Миласта С., Сан Л.Д. и др. Перепрограммирование метаболизма необходимо для выработки антител, которая подавляется в анергических, но преувеличена в B-клетках, хронически подвергающихся воздействию BAFF.J Immunol. (2014) 192: 3626–36. DOI: 10.4049 / jimmunol.1302062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Romero-Garcia S, Moreno-Altamirano MMB, Prado-Garcia H, Sánchez-García FJ. Вклад лактата в микросреду опухоли: механизмы, влияние на иммунные клетки и терапевтическое значение. Фронт Иммунол. (2016) 7:52. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Якобс С.Р., Герман С.Э., Макивер Н.Дж., Уоффорд Дж. А., Виман Х. Л., Хаммен Дж. Дж. И др.Поглощение глюкозы ограничивает активацию Т-клеток и требует CD28-опосредованных Akt-зависимых и независимых путей. J Immunol. (2008) 180: 4476–86. DOI: 10.4049 / jimmunol.180.7.4476

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Ван Р., Диллон С. П., Ши Л. З., Миласта С., Картер Р., Финкельштейн Д. и др. Фактор транскрипции Myc контролирует метаболическое перепрограммирование при активации Т-лимфоцитов. Иммунитет. (2011) 35: 871–82. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.09.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74.Gottfried E, Kunz-Schughart LA, Ebner S, Mueller-Klieser W., Hoves S, Andreesen R, et al. Молочная кислота опухолевого происхождения модулирует активацию дендритных клеток и экспрессию антигена. Кровь. (2006) 107: 2013–21. DOI: 10.1182 / кровь-2005-05-1795

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Фишер К., Хоффманн П., Воелкл С., Мейденбауэр Н., Аммер Дж., Эдингер М. и др. Ингибирующее действие молочной кислоты, полученной из опухолевых клеток, на Т-клетки человека. Кровь. (2007) 109: 3812–9. DOI: 10.1182 / кровь-2006-07-035972

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Goetze K, Walenta S, Ksiazkiewicz M, Kunz-Schughart LA, Mueller-Klieser W. Лактат увеличивает подвижность опухолевых клеток и подавляет миграцию моноцитов и высвобождение цитокинов. Int J Oncol. (2011) 39: 453–63. DOI: 10.3892 / ijo.2011.1055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Кармона-Фонтейн С., Буччи В., Аккари Л., Дефорет М., Джойс Дж. А., Ксавье Дж. Б..Возникновение пространственной структуры в микросреде опухоли за счет эффекта Варбурга. Proc Natl Acad Sci USA. (2013) 110: 19402–7. DOI: 10.1073 / pnas.1311939110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Охаши Т., Аоки М., Томита Х., Акадзава Т., Сато К., Кузе Б. и др. M2-подобная поляризация макрофагов при раке головы и шеи с высоким уровнем продуцирования молочной кислоты. Cancer Sci. (2017) 108: 1128–34. DOI: 10.1111 / cas.13244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79.Бренд A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A и др. Продукция молочной кислоты, ассоциированная с LDHA, препятствует иммунному надзору за опухолью Т- и NK-клетками. Cell Metab. (2016) 24: 657–71. DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.08.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Sun L, Suo C, Li ST, Zhang H, Gao P. Метаболическое перепрограммирование раковых клеток и их микросреды: за пределами эффекта Варбурга. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. (2018) 1870: 51–66. DOI: 10.1016 / j.bbcan.2018.06.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Уитни Т.Х., Джеймс М.Л., Шен Б., Чанг Э., Полинг С., Аркси Н. и др. ПЭТ-изображение гликолиза опухоли после гексокиназы посредством неинвазивного измерения пируваткиназы M2. Sci Transl Med. (2015) 7: 310ra169. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aac6117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Веннети С., Данфи М., Чжан Х., Питтер К.Л., Занзонико П., Кампос С. и др.ПЭТ-визуализация на основе глутамина способствует усиленной метаболической оценке глиом in vivo. Sci Transl Med. (2015) 7: 274ra217. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaa1009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Nelson SJ, Kurhanewicz J, Vigneron DB, Larson PE, Harzstark AL, Ferrone M, et al. Метаболическая визуализация пациентов с раком простаты с использованием гиперполяризованного [1- 13 C] пирувата. Sci Transl Med. (2013) 5: 198ra108. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3006070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90.Андронези О.К., Ким Г.С., Герстнер Э., Бэтчелор Т., Цика А.А., Фантин В.Р. и др. Обнаружение 2-гидроксиглутарата у пациентов с глиомой с мутацией IDH с помощью спектрального редактирования in vivo и двумерной корреляционной магнитно-резонансной спектроскопии. Sci Transl Med. (2012) 4: 116ra114. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3002693

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Чой К., Ганджи С.К., Деберардини Р.Дж., Хатанпаа К.Дж., Рахеджа Д., Ковач З. и др. Обнаружение 2-гидроксиглутарата с помощью магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов с мутацией IDH и глиомами.Nat Med. (2012) 18: 624–9. DOI: 10,1038 / нм.2682

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Вейс К., Альварадо-Диас А., Де Бок К. Измерение гликолитических и митохондриальных потоков в эндотелиальных клетках с использованием радиоактивных индикаторов. Методы Мол биол. (2019) 1862: 121–36. DOI: 10.1007 / 978-1-4939-8769-6_9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Granja S. PC, Reis RM, Martinho O, Baltazar F. Зависимость от глюкозы в терапии рака: достижения и недостатки.Curr Drug Metab. (2015) 16: 221–42. DOI: 10.2174 / 1389200216666150602145145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Reckzeh ES, Karageorgis G, Schwalfenberg M, Ceballos J, Nowacki J, Stroet MCM, et al. Ингибирование переносчиков глюкозы и глутаминазы синергетически замедляет рост опухолевых клеток. Cell Chem Biol. (2019) 26: 1214–28.e25. DOI: 10.1016 / j.chembiol.2019.06.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Талекар М., Бредди С.Р., Сингх А., Амиджи М. Аэробный гликолиз опухоли: новые взгляды на терапевтические стратегии с целевой доставкой. Экспертное мнение Biol Ther. (2014) 14: 1145–59. DOI: 10.1517 / 14712598.2014.912270

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Fang J, Quinones QJ, Holman TL, Morowitz MJ, Wang Q, Zhao H, et al. Н + -связанный переносчик монокарбоксилата (MCT1 / SLC16A1): потенциальная терапевтическая мишень для нейробластомы высокого риска. Mol Pharmacol. (2006) 70: 2108–15.DOI: 10.1124 / моль 106.026245

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Голдман А., Хисте С., Фрейнкман Е., Дхаван А., Маджумдер Б., Мондал Дж. И др. Ориентация на фенотипическую пластичность опухоли и метаболическое ремоделирование при адаптивной перекрестной лекарственной толерантности. Sci Signal. (2019) 12: eaas8779. DOI: 10.1126 / scisignal.aas8779

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Chen TJ, Wang HJ, Liu JS, Cheng HH, Hsu SC, Wu MC и др. Мутации в области экзона 10 PKM2 связаны с уменьшением аллостерии и увеличением ядерной транслокации.Commun Biol. (2019) 2: 105. DOI: 10.1038 / s42003-019-0343-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Гуо Дж., Сюэ Ц., Лю К., Гэ В., Лю В., Ван Дж. И др. Диметиламиномикелиолид (DMAMCL) подавляет пролиферацию клеток глиобластомы, воздействуя на пируваткиназу 2 (PKM2) и изменяя схему аэробного гликолиза. Фасад Онкол. (2019) 9: 993. DOI: 10.3389 / fonc.2019.00993

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105.Эль-Хассуни Б., Гранчи С., Валлес-Марти А., Супадманаба И.Г., Бонони Г., Тучкинарди Т. и др. Дихотомическая роль пути гликолитического метаболизма в метастазировании рака: взаимодействие со сложной микросредой опухоли и новые терапевтические стратегии. Semin Cancer Biol. (2019): S1044-579X (19) 30180-4. DOI: 10.1016 / j.semcancer.2019.08.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Колен С.Б., Сераджи-Бозоргзад Н., Марплс Б., Галлоуэй М.П., ​​Слоан А.Е., Матхупала С.П.Метаболическое ремоделирование злокачественных глиом для повышения сенсибилизации во время лучевой терапии: исследование in vitro. Нейрохирургия. (2006) 59: 1313–23; обсуждение 1323–4. DOI: 10.1227 / 01.NEU.0000249218.65332.BF

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Роле Д., Поповичи-Мюллер Дж., Паласкас Н., Цуркан С., Громмес С., Кампос С. и др. Ингибитор мутантного IDh2 задерживает рост и способствует дифференцировке клеток глиомы. Наука. (2013) 340: 626–30. DOI: 10.1126 / наука.1236062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Ван Ф., Травинс Дж., ДеЛабарр Б., Пенар-Лакроник В., Шальм С., Хансен Э. и др. Направленное ингибирование мутантного IDh3 в лейкозных клетках вызывает клеточную дифференцировку. Наука. (2013) 340: 622–6. DOI: 10.1126 / science.1234769

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Мартинес-Оутсхорн У. Э., Пейрис-Пейдж М., Пестелл Р. Г., Сотджа Ф., Лисанти М. П.. Метаболизм рака: терапевтическая перспектива.Нат Рев Клин Онкол. (2017) 14: 11–31. DOI: 10.1038 / nrclinonc.2016.60

CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Лю И, Цао И, Чжан В., Бергмайер С., Цянь Й, Акбар Х и др. Низкомолекулярный ингибитор переносчика глюкозы 1 подавляет гликолиз, вызывает остановку клеточного цикла и ингибирует рост раковых клеток in vitro и in vivo. Mol Cancer Ther. (2012) 11: 1672–82. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111.Chan DA, Sutphin PD, Nguyen P, Turcotte S, Lai EW, Banh A, et al. Ориентация на GLUT1 и эффект Варбурга при почечно-клеточной карциноме путем химической синтетической летальности. Sci Transl Med. (2011) 3: 94ra70. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3002394

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Будро А., Пурки Х. Э., Хитц А., Робарж К., Петерсон Д., Лабади С. и др. Метаболическая пластичность лежит в основе врожденной и приобретенной устойчивости к ингибированию LDHA. Nat Chem Biol. (2016) 12: 779–86.DOI: 10.1038 / nchembio.2143

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Татейши К., Вакимото Х., Яфрат А.Дж., Танака С., Лебель Ф., Лелич Н. и др. Чрезвычайная уязвимость мутантных раковых опухолей IDh2 к истощению NAD +. Раковая клетка. (2015) 28: 773–84. DOI: 10.1016 / j.ccell.2015.11.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. de Padua MC, Delodi G, Vučetić M, Durivault J, Vial V, Bayer P, et al. Нарушение глюкозо-6-фосфат-изомеразы полностью подавляет «эффект Варбурга» и активирует OXPHOS с минимальным влиянием на рост опухоли, за исключением гипоксии.Oncotarget. (2017) 8: 87623–37. DOI: 10.18632 / oncotarget.21007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Полиредди К., Донг Р., Рид Дж., Ю. Дж., Чен П., Уильямсон С. и др. Высокие дозы парентерального аскорбата подавляли рост и метастазирование рака поджелудочной железы: механизмы и исследование фазы I / IIa. Научный доклад (2017) 7: 17188. DOI: 10.1038 / s41598-017-17568-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Шенфельд Дж. Д., Сибеналлер З. А., Мапускар К. А., Вагнер Б. А., Крамер-Моралес К. Л., Фуркан М. и др.O 2 · — и H 2 O 2 Опосредованное нарушение метаболизма Fe вызывает различную восприимчивость раковых клеток NSCLC и GBM к фармакологическому аскорбату. Раковая клетка. (2017) 31: 487–500.e8. DOI: 10.1016 / j.ccell.2017.07.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Юн Дж., Малларки Э., Лу С., Бош К.Н., Кавальер А., Ривера К. и др. Витамин C избирательно убивает мутантные клетки колоректального рака по KRAS и BRAF, воздействуя на GAPDH.Наука. (2015) 350: 1391–6. DOI: 10.1126 / science.aaa5004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Уэтаки М., Табата С., Накасука Ф., Сога Т., Томита М. Метаболические изменения в раковых клетках человека из-за окислительного стресса, вызванного витамином С. Научный доклад (2015) 5: 13896. DOI: 10.1038 / srep13896

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Чен К., Эспей М.Г., Сун А.Й., Поупут С., Кирк К.Л., Кришна М.К. и др. Фармакологические дозы аскорбата действуют как прооксидант и уменьшают рост агрессивных ксенотрансплантатов опухоли у мышей.Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105: 11105–9. DOI: 10.1073 / pnas.0804226105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Микирова Н., Кашиари Дж., Риордан Н., Ханнингейк Р. Клинический опыт внутривенного введения аскорбиновой кислоты: достижимые уровни в крови при различных состояниях воспаления и заболевания у онкологических больных. J Transl Med. (2013) 11: 191. DOI: 10.1186 / 1479-5876-11-191

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126.Cha J, Roomi MW, Иванов В., Калиновский Т., Недзвецкий А., Рат М. Добавка аскорбата подавляет рост и метастазирование меланомы B16FO и клеток рака молочной железы 4T1 у мышей с дефицитом витамина C. Int J Oncol. (2013) 42: 55–64. DOI: 10.3892 / ijo.2012.1712

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Саджадиан С.О., Трипура С., Самани Ф.С., Руосс М., Дули С., Бахарванд Х. и др. Витамин C усиливает эпигенетические модификации, вызванные 5-азацитидином, и остановку клеточного цикла в клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы HLE и Huh7.Clin Epigenetics. (2016) 8:46. DOI: 10.1186 / s13148-016-0213-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Эльгенды М., Чиро М., Хоссейни А., Вейсманн Дж., Маццарелла Л., Феррари Е и др. Комбинация гипогликемии и метформина ухудшает метаболическую пластичность и рост опухоли, модулируя ось PP2A-GSK3β-MCL-1. Раковая клетка. (2019) 35: 798–815.e5. DOI: 10.1016 / j.ccell.2019.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129.Дальва-Айдемир С., Баджпай Р., Мартинес М., Адекола К.Ю., Кандела И., Вей С. и др. Устранение метаболической пластичности множественной миеломы с помощью одобренного FDA ритонавира и метформина. Clin Cancer Res. (2015) 21: 1161–71. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Кумар А., Вишвакарма Н.К., Тьяги А., Бхарти А.С., Сингх С.М. Противоопухолевое действие аспирина против Т-клеточной лимфомы включает изменение микроокружения опухоли и регуляцию выживаемости опухолевых клеток.Biosci Rep. (2012) 32: 91–104. DOI: 10.1042 / BSR20110027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Лю YX, Feng JY, Sun MM, Liu BW, Yang G, Bu YN и др. Аспирин подавляет пролиферацию клеток гепатомы, контролируя GLUT1-опосредованный метаболизм глюкозы. Acta Pharmacol Sin. (2019) 40: 122–32. DOI: 10.1038 / s41401-018-0014-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гипергликемия, фактор, которым пренебрегают во время прогрессирования рака

Недавние данные крупных когортных исследований показывают, что существует более высокая заболеваемость раком у людей с диабетом 2 типа (СД2).Однако на сегодняшний день возможные причины этой ассоциации остаются неясными. Гипергликемия, наиболее важная особенность диабета, может быть ответственной за избыток глюкозы в этих голодных по глюкозе клетках и способствует устойчивости к апоптозу, онкогенезу и устойчивости опухолевых клеток к химиотерапии. Учитывая связь между диабетом и злокачественными новообразованиями, нельзя пренебрегать влиянием гипергликемии на прогрессирование рака у онкологических больных с аномальным уровнем глюкозы в крови. В этой статье мы описываем роль, которую гипергликемия играет в прогрессировании и лечении рака, и показываем, что гипергликемия может способствовать более злокачественному фенотипу раковых клеток и вести к лекарственной устойчивости.Следовательно, контроль гипергликемии может иметь важное терапевтическое значение у онкологических больных.

1. Введение

Гипергликемия или высокий уровень глюкозы в крови — это состояние, при котором чрезмерное количество глюкозы циркулирует в крови, которое развивается, когда в организме слишком мало инсулина или когда организм не может использовать инсулин должным образом. Ряд заболеваний может вызвать гипергликемию, включая сахарный диабет (СД) [1], ожирение [2], панкреатит [3], хронический стресс [4] и рак.Интересно, что существующие эпидемиологические данные указывают на то, что все эти состояния, связанные с гипергликемией, вероятно, связаны с онкогенезом или прогрессированием опухоли [5–7]. В настоящее время исследователи в основном сосредотачиваются на влиянии гипергликемии на глаза, почки, нервы и сердце; Роли гипергликемии при раке уделяется мало внимания. Учитывая распространенность состояний, связанных с гипергликемией, у онкологических больных, взаимосвязь между гипергликемией и раком должна вызывать достаточное внимание.

DM — наиболее частое заболевание, вызывающее гипергликемию. У пациентов с СД уровень глюкозы в крови повышается либо из-за недостаточного количества инсулина в организме, либо из-за того, что организм не может эффективно использовать инсулин. Сахарный диабет в настоящее время распространен среди 347 миллионов человек во всем мире, и это число будет продолжать расти [8]. Предыдущие эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что люди с диабетом имеют значительно более высокий риск развития многих типов рака [9]. Было признано, что диабет играет решающую роль в развитии злокачественных новообразований солидных органов, включая печень [10, 11], поджелудочную [10, 12], колоректальную [10, 13], молочную железу [14, 15], эндометрий [16–16]. 18] и рака мочевого пузыря [19, 20].Среди этих видов рака наиболее сильная связь с СД2 проявляется у рака печени и рака поджелудочной железы (ПК). Недавний метаанализ 23 статей продемонстрировал увеличение на 41% смертности от рака эндометрия, молочной железы и колоректального рака у пациентов с ранее существовавшим диабетом по сравнению с людьми с нормогликемией [21]. Таким образом, многие исследования предоставили убедительные доказательства связи диабета с повышенным риском рака. Напротив, диабет чаще встречается у больных раком, чем у населения в целом; следовательно, впервые возникший диабет может быть ранним признаком субклинического рака.

После гипергликемии, которая впервые была обнаружена у онкологических больных в 1885 году, Warburg et al. Обнаружили, что опухолевые ткани выдерживают более высокую скорость утилизации глюкозы, чем нормальные ткани. в 20-е годы [22]. Пациенты с различными типами рака были обследованы во многих клинических исследованиях на предмет выявления нарушений углеводного обмена. Клинические данные указывают на положительную связь между неоплазией и сопутствующими нарушениями метаболизма глюкозы. Более того, несколько групп описали специфические клеточные механизмы, связанные с захватом глюкозы злокачественными тканями [23-25].Большинство злокачественных тканей имеют повышенное поглощение флудезоксиглюкозы ( 18 F) ( 18 F-FDG), связанное с повышенной скоростью гликолиза и транспорта глюкозы. Увеличение захвата 18 F-FDG, отмеченное в злокачественной ткани, сложным образом связано с пролиферативной активностью злокачественной ткани и количеством жизнеспособных опухолевых клеток [26–28].

Все больше данных свидетельствуют о тесной связи между диабетом и различными злокачественными новообразованиями; однако потенциальные биологические связи между этими двумя заболеваниями изучены не полностью.Учитывая, что гипергликемия является наиболее важным биологическим признаком СД и рака, который состоит из голодных по глюкозе клеток, нетрудно представить, что гипергликемия может играть важную роль во время прогрессирования рака у онкологических больных с СД. Здесь мы рассматриваем имеющиеся доказательства связи между гипергликемией и различными биологическими характеристиками рака. Похоже, что гипергликемия может способствовать более злокачественному фенотипу раковых клеток, включая пролиферацию, ингибирование апоптоза, метастазирование, периневральную инвазию, устойчивость к химиотерапии и непереносимость химиотерапии (Рисунок 1).

2. Гипергликемия и пролиферация раковых клеток

Глюкоза особенно необходима для удовлетворения метаболических потребностей быстрорастущих раковых клеток. Было известно, что глюкоза является основной движущей силой роста опухолевых клеток уже более двух десятилетий [29]. Стимулирующую роль гипергликемии в распространении рака понять нетрудно.

Гипергликемия часто сопровождается гиперинсулинемией у людей с СД2. Анализы пролиферации показали, что высокие уровни глюкозы (11 мМ) и инсулина (100 нг / мл) способствовали пролиферации линий опухолевых клеток HT29 (карцинома толстой кишки человека), SW480 (колоректальная карцинома человека), MCF-7 (аденокарцинома груди человека) , MDA MB468 (аденокарцинома груди человека), PC3 (рак простаты человека) и T24 (рак мочевого пузыря человека) [30].Кроме того, добавление пероральной глюкозы, инъекций инсулина или того и другого оказывает стимулирующее действие на рост опухоли молочной железы у крыс [31]. Недавние исследования показали, что инсулин способствует прогрессированию рака, увеличивая метаболические возможности раковых клеток [32]. Поскольку высокий уровень глюкозы и высокий уровень инсулина могут вызывать пролиферацию раковых клеток с помощью различных механизмов, контроль уровней глюкозы в крови и уровней инсулина на соответствующем уровне может быть полезным для онкологических пациентов с СД.

В условиях гипергликемии исследования обнаружили не только повышенную экспрессию рецептора коллагена, но также интегрин-связанную киназу и другие киназы, регулирующие многие клеточные процессы, включая рост и пролиферацию [33].Есть некоторые свидетельства того, что диабет может способствовать пролиферации ПК-клеток. Чу и др. изучили записи пациентов с резекцией ПК и обнаружили, что ранее существовавший диабет связан с уменьшением выживаемости у пациентов, перенесших резекцию по поводу ПК. Кроме того, ПК с впервые возникшим диабетом может демонстрировать увеличенный размер опухоли и снижение выживаемости после резекции [34]. Когда клетки карциномы поджелудочной железы хомяка h3T были имплантированы в защечные карманы сирийских хомяков, размер опухоли, масса и общее содержание ДНК были значительно выше у животных с диабетом, что демонстрирует, что диабет, по-видимому, способствует росту ПК-клеток у хомяков [35 ].

Повышенная продукция активных форм кислорода (АФК) митохондриями является основной причиной гипергликемических осложнений (рис. 2). У диабетиков гипергликемия в чувствительных клетках приводит к избыточной продукции супероксида митохондриальной цепью переноса электронов [36]. Повышенные уровни АФК могут приводить к мутациям клеточной ДНК и, следовательно, могут играть важную роль в инициации и развитии многоступенчатого канцерогенеза. Что еще более важно, генерация ROS необходима для K-Ras-индуцированного роста, независимого от закрепления, посредством регуляции пути передачи сигналов ERK MAPK [37].

Гипергликемия также специфически активирует метаболизм полиолов с последующим снижением активности Na + / K + -АТФазы в эпителиальных клетках протока поджелудочной железы [38]. Кроме того, Tingstedt et al. обнаружили, что белок I-альфа регенерирующего гена (REG) преимущественно экспрессировался в раковых тканях и клетках пациентов с РС и диабетом, а сверхэкспрессия этого белка приводила к ускоренной пролиферации клеток и, как следствие, росту опухоли in vitro и in vivo [39].Кроме того, концентрация глюкозы может быть важным фактором пролиферации клеток рака молочной железы, и распространенность рака молочной железы высока у пациентов с диабетом. Влияние глюкозы на пролиферацию клеток рака молочной железы оценивали путем изучения времени удвоения клеток, синтеза ДНК, уровня белков, связанных с клеточным циклом, экспрессии изофермента протеинкиназы C (PKC) и подтипов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), определяли после воздействие глюкозы в нормальных (5,5 мМ) и высоких (25 мМ) концентрациях в клетках рака молочной железы человека MCF-7.В клетках MCF-7 высокий уровень глюкозы стимулировал пролиферацию клеток, о чем свидетельствует увеличение синтеза ДНК и экспрессия cdk2 и циклина D1. Уровни белка PKC-α, PPARγ и PPARα повышались после обработки высоким содержанием глюкозы в чувствительных к лекарству клетках MCF-7. Эти результаты свидетельствуют о том, что гипергликемия увеличивает пролиферацию клеток рака груди за счет ускоренного прогрессирования клеточного цикла с усилением регуляции cdk2 и циклина D1 [40]. Более того, наша группа исследовала эффекты пролиферации клеток нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (GDNF) и экспрессию его рецептора тирозинкиназы RET в клетках BxPC-3 и MIA PaCa-2 при воздействии различных концентраций глюкозы [41].Глюкоза влияла на пролиферацию линий клеток BxPC-3 и MIA PaCa-2 в зависимости от концентрации. Определенная экспрессия GDNF и RET была обнаружена в обеих клеточных линиях. Концентрация глюкозы может изменять экспрессию GDNF и RET зависимым от концентрации образом, соответственно, с изменением пролиферации клеток. Повышающая регуляция взаимодействия GDNF и лиганд-рецептор RET может участвовать в индуцированном глюкозой прогрессировании рака (рис. 2). Кроме того, мы продемонстрировали, что пролиферативная способность клеток BxPC-3 и Panc-1 повышается за счет высокого уровня глюкозы в зависимости от концентрации.Кроме того, промотирующий эффект высоких уровней глюкозы на транскрипцию и секрецию EGF, но не на его рецепторы в этих клеточных линиях PC, был обнаружен с помощью EGF-нейтрализующего антитела и RT-PCR. Кроме того, трансактивация EGFR индуцируется высокими уровнями глюкозы в зависимости от концентрации и времени в клетках PC в присутствии EGF-нейтрализующего антитела. Эти результаты предполагают, что высокие уровни глюкозы способствуют пролиферации ПК-клеток за счет индукции экспрессии EGF и трансактивации EGFR [42].

3. Гипергликемия и апоптоз раковых клеток

Апоптоз, генетически регулируемый процесс, необходимый для поддержания индивидуального гомеостаза, при раке выходит из-под контроля. Устойчивость к апоптозу — один из отличительных признаков раковых клеток [43]. Состояние высокого уровня глюкозы легко вызывает апоптоз в нормальных клетках [44, 45]. Однако метаболизм глюкозы защищает раковые клетки от апоптоза, опосредованного цитохромом С [46].

Недавние исследования in vitro предполагают, что важный механизм усиления метаболизма глюкозы в клетках карциномы включает сверхэкспрессию трансмембранных переносчиков глюкозы [47, 48].Изменения метаболизма глюкозы также были обнаружены во многих опухолях, вызывая повышенное производство лактата [49, 50]. Повышенный уровень лактата в раковых клетках указывает на переключение метаболизма глюкозы с аэробного на анаэробное использование глюкозы, которое впервые было описано Варбургом (1956). Современная молекулярная биология привела к возрождению эффекта Варбурга [51, 52]. Постоянное увеличение использования анаэробной глюкозы в первичных опухолях характерно для более агрессивных опухолевых клеток [53].Снижение митохондриального дыхания и повышенное превращение глюкозы в лактат в сочетании с усиленной секрецией лактата связаны с подкислением опухоли и окружающей ее среды [54]. Это состояние превращается в преимущество для опухолевых клеток с устойчивостью к ацидозу, что реализуется за счет повышенной активности переносчика H + (например, обменника Na + / H + ) [55]. Однако в незлокачественных тканях кислая микросреда обычно токсична для клеток млекопитающих, что обычно приводит к апоптозу через активацию каспаз [56].

Метформин, пероральный противодиабетический препарат из класса бигуанидов, является препаратом первой линии выбора для лечения СД2. Стимулирующее апоптоз действие метформина на различные виды рака (например, рак яичников, рак груди и рак легких) за счет увеличения апоптозных генов было продемонстрировано ранее [57-59]. Однако индуцированный метформином апоптоз раковых клеток был предотвращен в условиях высокого содержания глюкозы в индуцированной канцерогеном модели онкогенеза молочной железы на грызунах [60]. Эти данные показывают, что гипергликемия может защищать раковые клетки от процесса апоптоза и, таким образом, неспособность поддерживать гомеостаз глюкозы может способствовать более агрессивному фенотипу рака.

4. Гипергликемия и метастазы раковых клеток

Метастазы, которые считаются жизненно важным этапом в прогрессировании рака, представляют собой самую большую проблему для лечения рака и являются основной причиной смертей, связанных с раком. Эпидемиологические исследования показали, что отдаленные метастазы являются причиной почти 90% смертей от рака [61–64].

С тех пор, как были исследованы метастазы, были предложены модели и концепции о том, как работает процесс метастазирования [65].Сюда входит гипотеза «семян и почвы», в которой популяция опухолевых клеток рассматривается как семена, которым требуется подходящее микроокружение органа, называемое «почвой», для выживания вне первичной опухоли и роста в виде метастазов [66, 67]. В очаге первичной опухоли реинжиниринговые раковые клетки трансформируются в инвазивный фенотип, проникая в строму опухоли и попадая в кровообращение или лимфатическую систему через интравазацию. При вторичных поражениях должна быть создана удобная преметастатическая ниша для перемещающихся «семян», образующих макрометастазы.

Недавние исследования показали, что гипергликемия связана с метастазами и может способствовать реинжинирингу раковых клеток в первичных очагах поражения. Эпидемиологическое исследование показало, что у онкологических больных с СД2 или гипергликемией доля рецидивов опухоли, метастазирования или летального исхода выше, чем у пациентов без метаболических нарушений [68]. Кроме того, метформин, наиболее часто используемый противодиабетический препарат, ингибирует миграцию и инвазию клеток, ослабляя функцию раковых стволовых клеток (CSC), опосредованную дерегулированием miRNA, включая let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b. , и miR-200c, которые обычно теряются в ПК [69].Кроме того, лечение метформином также регулирует фенотип CD44 + / CD24- стволовых клеток рака молочной железы за счет снижения экспрессии ключевых факторов EMT, включая факторы транскрипции ZEB, Twist и Slug, а также цитокин TGF-бета [70].

Vairaktaris et al. исследовали молекулярные основы связи между раком полости рта и диабетом (тип I) на модели крыс, вызванной однократной внутрибрюшинной инъекцией стрептозотоцина, растворенного в физиологическом буфере [71]. Эта группа наблюдала, что, хотя экспрессия специфической-1 трансформации E26 (ets-1) наблюдалась у диабетических и нормальных крыс, ее экспрессия была выше у диабетических, чем у нормальных крыс, на разных стадиях рака.Широко признано, что ets-1 кодирует фактор транскрипции, который участвует в регуляции транскрипции нескольких генов, участвующих в инвазии и метастазировании опухолей, таких как коллагеназа I, стромелизин и активатор плазминогена урокиназы [72–74]. Ets-1 вовлечен в плоскоклеточный рак ротовой полости человека (OSCC), и уровни ets-1, по-видимому, хорошо коррелируют со степенью инвазивности и метастазирования [75–77].

В последние годы эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) получил достаточное внимание при метастазировании.Раковые клетки, подвергающиеся ЭМП, приобретают инвазивные свойства и проникают в окружающую ткань, что приводит к созданию подходящей микросреды для распространения и метастазирования рака [78]. Накопление данных и исследований изучали взаимосвязь между ЭМП и гипергликемией, в основном сосредоточивая внимание на диабетическом поражении почек [79–81], диабетическом сосудистом заболевании [82, 83] и перитонеальном диализе [84, 85]. К сожалению, мало внимания уделяется роли гипергликемии в индукции фенотипа ЕМТ раковых клеток.Наши результаты показали, что высокий уровень глюкозы может увеличивать продукцию ROS в клеточных линиях PC BxPC-3 и Panc-1, что дополнительно приводит к подвижности и инвазивности клеток [86]. Мы предположили, что гипергликемия способствует метастазированию ПК за счет индукции ЭМП и деструкции сосудов из-за окислительного стресса [87].

5. Гипергликемия и периневральная инвазия при раке

Периневральная инвазия (PNI) определяется как присутствие раковых клеток в эпиневральном, периневральном и эндоневральном пространствах нейронального слоя и вокруг нервов [88, 89].PNI представляет собой отдельную патологическую единицу, которая может наблюдаться при отсутствии лимфатической или сосудистой инвазии, и она связана с агрессивным поведением опухоли и худшим клиническим исходом [90]. Недавние исследования показали, что гипергликемия может способствовать развитию PNI при некоторых формах рака, особенно при карциноме поджелудочной железы [91, 92].

Механизм PNI при раке неясен. Есть две известные теории, включая «путь низкого сопротивления». Вокруг периневрия есть три дефектных участка: около нервного окончания, на участке, пораженном кровеносными сосудами, присутствующими в нервах, и на участке, пораженном ретикулярным волокном [93, 94].Многие предыдущие исследования предполагали, что опухолевые клетки растут по «пути низкого сопротивления», и этот путь служит маршрутом для их отдаленной миграции [89]. Другое возможное объяснение PNI при PC — это реципрокные сигнальные взаимодействия. Совсем недавно исследования показали, что PNI может включать реципрокные сигнальные взаимодействия между опухолевыми клетками и нервами. Эти инвазивные опухолевые клетки, возможно, приобрели способность отвечать на проинвазивные сигналы в периферической нервной среде [89, 95]. Обнаружение повышенных нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), молекулы адгезии нервных клеток (NCAM), миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG) , и хемокины в интрапанкреатических нервах и опухолевых клетках и их рецепторы на опухолевых клетках привели к повышенному вниманию к этим молекулам в последние годы [96–98].Среди этих факторов наиболее широко наблюдаются NGF и его рецептор TrkA. Пара рецептор-лиганд сверхэкспрессируется в клеточных линиях ПК и периневрии периферических нервов. Связывание NGF с TrkA приводит к активации сигнального пути p44 / 42 MAPK, стимулированию роста раковых клеток, повышенной инвазивности и метастазированию и, в конечном итоге, опосредованию PNI [99].

В недавнем исследовании 61 резецированной опухоли поджелудочной железы использовалась гистопатология для изучения многих последовательных срезов образцов опухоли, и в исследовании сообщалось о 86.9% (53/61) частота PNI у пациентов с ПК. У 93,75% пациентов с диабетом (15/16) частота PNI была значительно выше, чем у пациентов без диабета — 84,44% (38/45) [100]. Большое ретроспективное исследование 544 пациентов с аденокарциномой протока поджелудочной железы после хирургической резекции показало аналогичные результаты [101]. Диабет или нарушение толерантности к глюкозе часто одновременно присутствуют у пациентов с ПК и связаны с худшим прогнозом [34]. Поражение нервов — хорошо известное осложнение диабета, характеризующееся нейровоспалением [102].Гипергликемия при диабете может вызвать повышение уровня глюкозы в нейронах до 4 раз. Если существуют стойкие эпизоды гипергликемии, то внутриклеточный метаболизм глюкозы приводит к повреждению нейронов [103, 104]. Возможно, что в условиях гипергликемии повышенный уровень окислительного стресса и провоспалительных факторов вызывает повреждение нервов и воспалительную реакцию [105], что одновременно способствует пролиферации, миграции и метастазированию раковых клеток [106]. Ли и др. выявили, что повреждение нерва и регенерация одновременно происходят в микросреде опухоли у пациентов с гипергликемией; это одновременное появление может усугубить процесс периневральной инвазии.Аномальная экспрессия NGF и p75 также может быть вовлечена в этот процесс и впоследствии приводит к снижению частоты лечебных операций [100]. В недавних исследованиях исследователи обнаружили, что инвазия нервов зависит от секреции GDNF и активности митоген-активируемой протеинкиназы. Корецепторы GDNF RET и GFRα1 были высоко экспрессированы в карциномах поджелудочной железы человека одной и той же популяцией клеток [96, 107–109]. Концентрации глюкозы могут изменять экспрессию GDNF и RET зависимым от концентрации образом, а гипергликемия может усиливать взаимодействие между GDNF и рецептором лиганда RET [41].

В заключение, гипергликемия может способствовать развитию PNI при некоторых формах рака, особенно при карциноме поджелудочной железы. Высокий уровень глюкозы вызывает демиелинизацию и дегенерацию аксонов нервов, что способствует инвазии раковых клеток в нервы и усиливает взаимодействие между нервными и раковыми клетками за счет увеличения экспрессии цитокинов, таких как GDNF.

6. Гипергликемия в терапии рака

В дополнение к эффектам гипергликемии на биологическое поведение опухолевых клеток наблюдалась распространенность транзиторной гипергликемии во время индукционной химиотерапии, и существующие данные выявили еще одну роль гипергликемии в лечении опухолей.Было доказано, что гипергликемия во время химиотерапии гематологических и солидных опухолей коррелирует с повышенной токсичностью [110]; таким образом, оказывается, что лучший гликемический контроль во время химиотерапии может улучшить токсичность и исход у онкологических больных. Более того, гипергликемия придает устойчивость к химиотерапии рака молочной железы, но не незлокачественные клетки, и это сопротивление преодолевается путем ингибирования синтазы жирных кислот (FAS) или продукции церамидов [111].

Известно, что пациенты с СД часто сопровождались нарушением клеточного врожденного иммунитета [112], а нарушение иммунного ответа может способствовать неэффективному химиотерапевтическому лечению больных раком.За последние несколько лет эпидемиологические и лабораторные данные показали, что некоторые антидиабетические фармакотерапии, такие как метформин, демонстрируют выдающиеся эффекты для профилактики и лечения рака. Хотя некоторые исследования выявили различные молекулярные механизмы гипогликемических агентов и их противоопухолевые эффекты, мы не должны пренебрегать их действием по снижению уровня глюкозы во время лечения рака, потому что большинство злокачественных новообразований представляют собой голодные по глюкозе клетки. В совокупности контроль гипергликемии может иметь важные терапевтические последствия для онкологических больных.