Омега 3 полиненасыщенные кислоты: Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты | Медицинский центр «Шанс»

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты | Медицинский центр «Шанс»

Всем известно, что любой живой организм состоит из клеток Клетка — это самая малая часть организма.

В теле человека их очень много, более 100 триллионов. Как вы думаете, что является главным в клетке? Из курса школьной биологии мы знали, что главное в клетке-это ядро, а в нем ДНК, хромосомы, гены. И это неправильный ответ. Главное в клетке –это ее мембрана- оболочка. Мембраны состоят из липидов Именно об одних из главных составляющих мембран, так называемых жирных кислотах я хочу вам рассказать. Это омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты Называются они так по химической структуре: начало углеродной цепи называется «альфа», а ее конец — «омега».



Омега-3 кислоты имеют тройку в названии, потому что первая молекула с двойной связью находится на три атома углерода от омега-конца. Наиболее важными омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами являются альфа-линоленовая кислота (АЛК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). АЛК содержится в растительных маслах (льняное, рыжиковое, рапсовое), орехах, зеленых листьях шпината. салатах. Из нее в организме могут синтезироваться ЭПК и ДГК, но в очень незначительных количествах. ДГК и ЭПК содержатся в рыбных жирах, морских моллюсках, диатомовых и бурых водорослях. В пищевой рацион человека ЭПК попадает с жирной рыбой — сельдью, скумбрией, лососем, сардинами или печенью трески.  А для рыбы основной источник омега-3 – планктон.  Удивительный факт из мира природы! Синий кит живет очень много лет-никто даже и не знает сколько!  У него нет болезней! И всю жизнь он растет!  И всю жизнь сохраняет способность к деторождению, потому что питается планктоном и получает достаточно омеги!

Первые исследования омеги, проведенные в 1970-е годы, показали, что инуиты Гренландии (коренное население) потребляющие большое количество жирной рыбы, практически не болели сердечно-сосудистыми заболеваниями и не имели атеросклеротических повреждений. . Проведены крупные исследования, которые убедительно доказали пользу омеги в плане снижения риска внезапной сердечной смерти А чаще всего внезапная сердечная смерть обусловлена нарушением ритма сердца-аритмией. Причин этому грозному осложнению может быть несколько, но в основе лежит нарушение работы клетки именно на уровне мембраны, о которой мы и начали разговор. Омега-3, оказывая влияние на сосудистый тонус, может оказывать гипотензивный эффект, что важно при лечении гипертонической болезни.  Еще немного о замечательной омеге   Эти кислоты влияют на способность человека запоминать и обрабатывать информацию. Пациенты с заболеванием Альцгеймера имеют на 30% меньше ДГК в тканях мозга, поэтому прием омеги профилактирует болезнь Альцгеймера. А 10 лет назад японцы выявили связь между недостатком жирных кислоты омега- три и склонностью к суициду.

Омега-3 также защищает суставы, делает их более подвижными, то есть предотвращает артрит и его разновидности Омега-3 ПНЖК участвуют в образовании противовоспалительных веществ, тем самым уменьшая симптомы воспаления

Очень важным является прием омега-3 во время беременности В период беременности ребенок получает жирные кислоты Омега-3 из организма матери. Они обеспечивают полноценное развитие центральной нервной системы плода, особенно в период последних 3 месяцев беременности и послеродовой период, пока не закончится развитие сетчатки глаза и мозга на биохимическом уровне. Если беременная женщина не потребляет достаточное количество Омега-3 с едой, ее организм изымает их из собственных запасов. Это приводит к недостатку данных компонентов в материнском организме, делает его менее устойчивым к стрессам, увеличивает вероятность преждевременных родов, послеродовой депрессии, уменьшает эластичность клеточных мембран, что, в свою очередь, повышает риск разрывов при родах, приводит к пониженному весу новорожденного и гиперактивности растущего ребенка.



Организм человека не способен синтезировать эти жирные кислоты.    Возможный способ получить необходимую суточную дозировку качественной омега-3 пнжк – это употребление свежей глубоководной рыбы без термообработки. Но где мы такую рыбу возьмем и будем ли есть ее сырой?  А мы должны беречь свои клеточные мембраны, получая достаточное количество омега-3 ПНЖК ! Поэтому надо принимать дополнительно омегу-3. В аптеках есть препараты.

Чтобы определиться с необходимой для Вас дозой и подобрать препарат с учетом имеющихся заболеваний, необходимо проконсультироваться со специалистом.

В небольшой статье невозможно рассказать о всех замечательных свойствах омеги.  Помните, что это основная составляющая клеточных мембран- фундамента, без которого организм, как дом, не выстоит.

С пожеланиями здоровья, врач-кардиолог Козлова Елена Александровна.

Дополнительный прием омега-3 ненасыщенных жирных кислот практически не влияет на риск развития ИБС и инсульта, а также на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты являются незаменимыми нутриентами. Для того, чтобы оставаться здоровыми, какое-то количество этих веществ люди должны получать с пищей: альфа-линолевую кислоту (АЛК) из некоторых растений, эйкозапентаеновую (ЭПК) и докозагексаеновую кислоты (ДГК) – из рыбы.

Представление о том, что прием в пищу больших количеств продуктов, богатых длинноцепочечными омега-3 жирными кислотами, или применение БАДов, содержащих эти нутриенты, снижает риск инфаркта миокарда, инсульта и смерти от этих осложнений, стало практически аксиомой. Однако очень крупный Кохрановский системный обзор, опубликованный в этом месяце, поколебал эту уверенность. В обзор были включены данные из 79 исследований (112 000 пациентов), сравнивающих эффект приема больших количеств омега-3 (в большинстве случаев – БАДов в виде капсул, реже – в виде рыбьего жира) с их небольшим употреблением или отсутствием употребления. Преимущественно данные исследования выполнялись в странах с высоким уровнем жизни, большая часть включенных пациентов были мужчинами. 25 работ были охарактеризованы как исследования с наименьшей вероятностью ошибок вследствие хорошего дизайна, они анализировались отдельно.

Были получены доказательства высокой степени убедительности, что прием больших количеств ЭПК и ДГК не оказывает достоверного воздействия (или оно незначительно) на общую смертность, а также на частоту прогностически значимых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Также получены доказательства средней степени убедительности («moderate-quality evidence»), что прием этих нутриентов не снижает вероятность развития ИБС, коронарных событий, инсульта и аритмий. ЭПК и ДГК несколько снижают уровень триглицеридов и повышают уровень ЛПВП.

Употребление большого количества АЛК (например, путем приема в пищу орехов или обогащенных маргаринов) не оказывают значимого влияния на смертность и коронарные события, но, возможно, в небольшой степени снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений, коронарную смертность и частоту развития аритмий (доказательства умеренного или низкого качества). Влияние АЛК на риск инсульта достоверно оценить сложно.

Доказательств положительного влияния приема капсул с омега-3 на смертность, риск ИМ и инсульта нет, а вот употребление в пищу рыбы все же может быть связано с некоторыми положительными эффектами на сердечно-сосудистую систему.

В целом складывается впечатление, что польза от употребления в пищу растительных жиров и рыбы обусловлена в основном тем, что эти продукты замещают собой и снижают употребление насыщенных животных жиров. А вот дополнительное употребление в пищу продуктов, содержащих ПНЖК, может приводить к увеличению массы тела, а содержащиеся в этих продуктах и добавках омега-6 ПНЖК могут даже увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений за счет активации процессов воспаления.

Таким образом, авторы не видят оснований для назначения каких либо БАДов, содержащих омега-3 в больших дозах (тем более что они могут приводить к развитию побочных эффектов, например – подавлению иммунитета и удлинение времени кровотечения). Употребление в пищу продуктов питания, богатых ПНЖК, возможно, может приводить к небольшому снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений.

По материалам:

Asmaa S Abdelhamid, Nicole Martin, Charlene Bridges, et al. Polyunsaturated fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2018.

http://cochranelibrary-wiley.com/enhanced/doi/10.1002/14651858.CD012345.pub2

Текст подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О.

Значение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для детей | Николаева С.В., Усенко Д.В., Шушакова Е.К., Савватеева О.А., Горелов А.В.

Введение


Ненасыщенные жирные кислоты — это жирные кислоты, содержащие одну (и более) двойную связь между углеродными атомами. Они делятся на мононенасыщенные (моноеновые, от enic — двойная связь), содержащие одну двойную связь (олеиновая кислота, эруковая кислота и др.), и полиненасыщенные (полиеновые), содержащие в своей молекуле две и более двойных связей (линолевая кислота, альфа-линоленовая кислота (АЛК), арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), докозагексаеновая кислота (ДГК) и др.) [1]. Кислоты различаются по своим физико-химическим свойствам, физиологическим эффектам, пищевым источникам и значению в питании.


Всего существует 11 разных видов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), самые распространенные из них — ЭПК, ДГК и АЛК. Главные источники ЭПК и ДГК — рыба жирных сортов, а АЛК присутствует в основном в продуктах растительного происхождения (лен, кунжут, семена чиа). Важно отметить, что АЛК не может заменить ЭПК и, особенно, ДГК в рационе [2], процент конвертации в человеческом организме АЛК в ЭПК и ДГК весьма низкий. Абсолютно незаменимыми для нормального функционирования организма являются ЭПК и ДГК, относящиеся к семейству омега-3.


Важная роль омега-3 ПНЖК для человеческого организма обусловлена тем, что они являются ключевыми структурными компонентами всех клеточных мембран, составляя основу их фосфолипидного слоя. Встраивание омега-3 ПНЖК в состав фосфолипидов мембранных клеток уменьшает текучесть биомембран, что позволяет поддерживать адекватное функционирование в активном состоянии встроенных в мембрану ферментов, дает возможность поддерживать правильную конформацию клеточных рецепторов и, как следствие, реализовывать разнообразные биологические эффекты омега-3 ПНЖК: гипохолестеринемический, гипотриглицеридемический, антиатерогенный, антитромбогенный, вазодилатирующий (гипотензивный), противовоспалительный, антиаритмический, кардиопротективный [3–7].


Для педиатрической практики важны следующие функции омега-3 ПНЖК [8]:


поддерживают здоровое развитие головного мозга и нервной системы, способствуют развитию когнитивных функций: памяти, логического мышления, концентрации внимания;


оптимизируют иммунные функции организма;


способствуют нормальному функционированию сердечно-сосудистой системы;


поддерживают здоровье суставов;


улучшают настроение, уменьшают чувство тревоги;


необходимы для здоровья волос и кожи, закладки и развития зубов;


ДГК содержится в большом количестве в сетчатке глаза и является ключевым структурным элементом мембран клеток, что делает ее незаменимой для нормального функционирования органа зрения.

Роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в иммунных процессах


Известно, что омега-3 ПНЖК входят в состав мембран всех иммунокомпетентных клеток и способны влиять на текучесть клеточных мембран, строение иммунологических синапсов, рецепторную активность, что определяет их иммунорегуляторные свойства. Прежде всего, изменение активности актинового цитоскелета клетки сопровождается снижением фагоцитоза микроорганизмов макрофагами и антигенпредставляющими клетками (АПК), образованием фаголизосом и уменьшением активности макрофагов. Кроме того, во время клеточных взаимодействий происходит ингибирование кластеризации поверхностных белков, которые участвуют в многочисленных процессах, таких как созревание и миграция дендритных клеток, пролиферация Т-клеток, а также активация Т-хелперов Th27 через снижение связывания антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса на АПК и Т-клетках. Омега-3 ПНЖК также уменьшают клеточно-опосредованную цитотоксичность и активность NK-клеток, не влияя на Th3 и дифференцировку Т-регуляторных клеток (Treg). Омега-3 ПНЖК способны также влиять на активацию В-клеток. Кроме того, омега-3 ПНЖК способны индуцировать продукцию эйкозаноидов и резолвинов, которые синтезируются в простагландины, лейкотриены и тромбоксаны (двумя основными классами ферментов: циклооксигеназами (продуцируют простагландины — PG) и липоксигеназами (продуцируют лейкотриены и липоксины)), участвующие в противовоспалительных реакциях. Омега-3 ПНЖК снижают синтез провоспалительных эйкозаноидов, полученных из арахидоновой кислоты (PGE2, PGI2, PGF2α, лейкотриен (LT) B4), тем самым способствуя уменьшению эндотелиальной проницаемости и хемотаксиса лейкоцитов, а также продукции эйкозаноидов PGE3 и LT5. Важно отметить, что эйкозаноиды, происходящие из омега-3 ПНЖК, препятствуют действию провоспалительных эйкозаноидов или имеют аналогичное, но намного менее сильное действие. Липоксины являются производными от арахидоновой кислоты (относящейся к семейству омега-6 ПНЖК), а резолвины — производными от ЭПК и ДГК. Эти молекулы участвуют в разрешении воспаления путем уменьшения хемотаксиса и активации нейтрофилов, увеличении апоптоза нейтрофилов, а также стимулировании альтернативной активации макрофагов. Резолвины оказывают выраженное терапевтическое действие в отношении некоторых бактериальных и вирусных инфекций: вируса гриппа А, периодонтита, вызванного Porphyromonas gingivalis, вируса простого герпеса. ЭПК и ДГК могут влиять на взаимодействие микроорганизмов и клеток: после включения в клеточные мембраны эти кислоты ингибируют образование кластеров Toll-подобных рецепторов (TLR), связываются со своими микробными компонентами и ингибируют сигнальные пути, ведущие к активации ядерного фактора каппа B (NF-κB). В определенной степени влияние омега-3 ПНЖК на врожденный и адаптивный иммунитет реализуется через модификацию кишечной микробиоты путем перекисного окисления омега-3 ПНЖК бактериальной каталазой и ферментов супероксиддисмутазы, что приводит к выработке токсичных для микроорганизмов антибактериальных субстанций, демонстрируя прямую антибактериальную активность. В исследованиях продемонстрирована прямая антимикробная активность минимальных концентраций омега-3 ПНЖК на рост некоторых патогенных бактерий [9–13]. Еще одним механизмом возможного влияния омега-3 ПНЖК на иммунный ответ является изменение экспрессии генов, которое, по-видимому, связано с их влиянием на факторы транскрипции PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors — рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами). Активация PPARs может ингибировать активность макрофагов и продукцию фактора некроза опухоли, интерлейкинов IL-1 и IL-6, а также активность NO-синтазы [14]. Все вышеперечисленные механизмы омега-3 ПНЖК предопределяют их способность влиять на иммунный ответ. Клинические исследования влияния омега-3 ПНЖК на иммунитет показали, что включение в рацион дошкольников рыбьего жира, содержащего преимущественно омега-3 ПНЖК, способствует снижению частоты заболеваемости ОРВИ, а также повышению концентрации иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG в крови [15].

Участие омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в развитии нервной системы


Адекватное поступление омега-3 ПНЖК актуально для всех возрастов, но наиболее важно для детей в ранний период развития, так как омега-3 ПНЖК (в частности, ДГК) встраиваются в мембраны клеток коры головного мозга, повышают активность связанных с мембраной ферментов и мембранных рецепторов, влияют на электрофизиологические свойства мембран. Соответственно, омега-3 ПНЖК участвуют в таких процессах, как нейрогенез, синаптогенез, миграция нейронов, миелинизация нервных волокон, обеспечивают нормальное развитие сенсорных, моторных, поведенческих функций.


Развитие нервной системы и когнитивные способности улучшаются благодаря ранней дотации омега-3 ПНЖК с грудным молоком или обогащенными смесями. У девочек, рожденных ранее 33 нед. гестации, дополнительный прием ДГК улучшал показатели индекса психического развития Бейли (Bayley Scales of Infant Development), который позволяет оценить когнитивные функции, психомоторное развитие, моторные навыки, эмоции, разговорную речь, поведение и др. через 18 мес. [16]. У детей в возрасте 2,5 года, получавших дополнительно омега-3 ПНЖК в раннем младенческом возрасте, выявлена лучшая координация глаз и рук по шкале умственного развития Гриффитса [17]. C.L. Jensen et al. выявили значительные различия в психомоторном развитии и длительности внимания у детей в возрасте 30 мес. и 5 лет, которые получали с молоком матери большее количество ДГК [18, 19]. У детей, получавших материнское молоко, содержащее более высокий уровень омега-3 ПНЖК, реже отмечались отрицательные аффективные состояния, связанные с риском интернализированных расстройств, в старшем возрасте [20]. Дефицит омега-3 ПНЖК способствует развитию синдрома дефицита внимания и гиперактивности [21, 22], а увеличение потребления омега-3 ПНЖК позитивно влияет на успеваемость в школе [23].


Результаты проведенных исследований показали, что дети, рожденные от матерей, которые получали во время беременности омега-3 ПНЖК, в возрасте 4 мес. демонстрировали лучшие показатели остроты зрения [24]. Причем эти показатели, как установили C.L. Jensen et al., могут сохраняться на срок до 4 лет [25]. В подростковом возрасте потребление омега-3 ПНЖК связано с увеличением среднего артериолярного калибра сетчатки, что является полезным структурным изменением и связано с более низким риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в старшем возрасте [26].

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и рацион


Современный взгляд на питание детей раннего возраста подразумевает исключительно грудное вскармливание в течение первых 6 мес. жизни ребенка. Материнское молоко, как правило, является единственным источником питательных веществ, включая витамины и микроэлементы, причем в доступной для организма форме, и обеспечивает ребенка необходимым количеством энергии. Поскольку омега-3 ПНЖК не синтезируются человеческим организмом и попадают в него только с пищей, они обязательно должны присутствовать в ежедневном рационе. Дети до 1 года получают омега-3 ПНЖК с материнским молоком, в котором всегда присутствуют омега-3 ПНЖК, причем их количество зависит от диеты матери. Для детей старше 1 года адекватное поступление омега-3 ПНЖК возможно из детских смесей или специализированных продуктов питания. Отлучение от груди приводит к резкому переходу от адекватного потребления жиров во время грудного вскармливания к значительному снижению их потребления. Для детей старшего возраста и взрослых основными пищевыми источниками омега-3 ПНЖК являются льняное масло и жир холодноводных рыб (табл. 1) [27]. 


Высококонцентрированным источником омега-3 ПНЖК является печень рыбы, которая используется для производства. Так, рыбий жир, изготовленный из печени трески, содержит 18,5 г омега-3 ПНЖК в 100 г продукта, в то время как рыбный жир, произведенный из тушки рыбы, — всего 0,3 г. Также следует учитывать место обитания рыб, способ производства и очистки.


Ввиду специфичности источников питания в мире наблюдается недостаточное потребление продуктов, содержащих омега-3 ПНЖК [28, 29], вследствие чего возникает дефицит этих кислот. Жители России постоянно испытывают дефицит омега-3 ПНЖК в рационе питания. Выявлена крайне высокая распространенность дефицита омега-3 ПНЖК во всех возрастных группах, при этом наиболее тяжелый дефицит отмечен у детей и подростков в возрасте до 18 лет. 47,4% подростков имеют метаболические и гипоксические нарушения, обусловленные дефицитом омега-3 ПНЖК, и находятся в группе риска по возникновению заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ и репродуктивных нарушений (бесплодие, прерывание беременности, пороки развития плода) [30].


Перспективным считается использование дополнительной дотации омега-3 ПНЖК. С этой целью разработана биологически активная добавка к пище — «Рыбий жир Меллер» (Норвегия), который представляет собой комбинацию омега-3 ПНЖК и витаминов (А, Е и D), усиливающих положительные эффекты омега-3 ПНЖК. Витамин D необходим для укрепления иммунитета и здорового развития костной и мышечной системы, витамины А и Е повышают сопротивляемость инфекциям, улучшают состояние кожи, зрения и способствуют усвоению друг друга. «Рыбий жир Меллер» (5 мл) содержит омега-3 ПНЖК (ДКГ — 600 мг и ЭПК — 400 мг), витамина D — 10 мкг (400 МЕ), витамина А — 250 мкг, витамина Е — 3 мг. «Рыбий жир Меллер» можно принимать детям в возрасте от 4 лет и старше в качестве дополнительного источника омега-3 ПНЖК и витаминов, необходимых для растущего организма. Для производства «Рыбьего жира Меллер» используется печень дикой арктической трески из Норвегии. Этот регион известен своими чистыми холодными водами с минимальным уровнем загрязнения и большим количеством планктона. Современные технологии производства и очистки обеспечивают высокое качество и приятный вкус.

Заключение


Таким образом, омега-3 ПНЖК являются важнейшим эссенциальным компонентом, участвующим в жизнедеятельности организма (рис. 1) и необходимым для полноценного развития ребенка и укрепления иммунитета. Многочисленные исследования говорят о недостаточном потреблении ПНЖК в различных возрастных группах. Соответственно, необходима коррекция обеспеченности ими детей за счет обогащения продуктов питания или дополнительного введения препаратов, содержащих ПНЖК семейства омега-3.



Благодарность


Авторы и редакция благодарят компанию АО «Дельта Медикел Промо­ушнз АГ» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

.

Доппельгерц® актив Омега – 3

Может применяться для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза.

Область применения: дополнительный источник полиненасыщенных жирных кислот класса Омега-3 и витамина Е.

Физическая активность и здоровое питание являются необходимыми составляющими здорового образа жизни. Особенно важны для здоровья сердечно-сосудистой системы правильное питание, ограничивающее поступление в организм насыщенных жиров и холестерина, и оптимальное потребление полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) Омега-3.

Многочисленными клиническими исследованиями показано, что полиненасыщенные жирные кислоты Омега-3 положительно влияют на деятельность сердечно-сосудистой системы, а именно на: снижение липопротеинов низкой плотности и нормализацию соотношения холестерина и триглицеридов в крови, что очень важно в борьбе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в том числе атеросклерозом.

Полиненасыщенные жирные кислоты Омега-3 способствуют замедлению процессов тромбообразования, способствуют обеспечению поддержания иммунитета организма, нормализации мозгового кровообращения, улучшению памяти и обладают противовоспалительным действием [1].

Витамин Е, содержащийся в составе Омега – 3, способствует предотвращению отложения холестерина в стенках сосудов, обеспечивает защиту клеток, предохраняет сердце от повреждений, связанных с дефицитом магния или с недостатком кислорода. Витамин Е также положительно влияет на состояние суставов.

Таким образом,  комплекс   полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 и витамина Е очень важен для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза [1].


[1] Михайлов А.В., Булгаков С.А.  Путь  к здоровью (информация о лекарственных препаратах и биологически активных добавках к пище компании – производителе  «Квайссер Фарма ГмбХ и Ко. КГ»). Москва, 2009

Что выбрать: рыбу или таблетки?. Что такое омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и из каких источников их лучше получать. Объясняет доказательный диетолог

Эти незаменимые жиры

Жиры, которые мы получаем с едой, в основном относятся к триглицеридам: просто к молекуле глицерина присоединяются три остатка жирных кислот. Все слышали о насыщенных и ненасыщенных жирах. Разница между ними заключается в химическом строении. К углеродной цепочке, которая составляет структуру жирных кислот, в некоторых местах не присоединяется водород, и в них создается двойная углерод-углеродная связь. Она и называется ненасыщенной. Одна такая связь — мононенасыщенная жирная кислота, две — омега-6-полиненасыщенная, три и больше — омега-3-полиненасыщенная. От насыщенности зависят в том числе и физические свойства жиров — они могут быть жидкими или твердыми (а при комнатной температуре — пластичными).

Модель молекулы линолевой кислоты, омега-6-ненасыщенной жирной кислоты. Первая углерод-углеродная связь образовалась на 6-й молекуле со стороны омега-атома (справа), вторая на 9-й.

Практически все жирные кислоты человеческий организм может синтезировать самостоятельно. Исключения — незаменимые линолевая и альфа-линоленовая полиненасыщенные жирные кислоты, которые должны поступать с едой. Линолевая кислота — предшественница целого класса омега-6 жирных кислот (основной ее источник — растительные масла). Альфа-линоленовая кислота (АЛК) является родоначальницей омега-3 жирных кислот. Наиболее важные представители этой группы — эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). К сожалению, клетки печени самостоятельно могут производить длинноцепочечную ЭПК (а потом ДГК, которая еще длиннее) из короткой линоленовой кислоты в небольших количествах и довольно медленно.

В диетологических исследованиях со стабильными изотопами показано, что у здоровых взрослых многомесячное потребление линоленовой кислоты лишь немного увеличивало содержание ЭПК, но почти не влияло на ДГК. Эффективность этих процессов зависит от генетических особенностей, возраста, сопутствующих болезней и питания (например, потребления омега-6 жиров). С практической стороны это означает, что льняное масло, зародыши пшеницы, грецкие орехи (и другие продукты, содержащие АЛК) не будут равноценной заменой рыбе, богатой омега-3 жирными кислотами (и ее готовым ЭПК и ДГК). Первоначально они синтезируются микроводорослями, которым питается зоопланктон. Его, в свою очередь, поедает рыба, в которой омега-3 и накапливаются, — такая вот пищевая цепочка.

Микрофотография водорослей Nannochloropsis sp, богатых омега-3 жирными кислотами. Фото: CSIRO / CC BY 3.0

Зачем нам их есть?

Затем, что из них строятся мембраны клеток. А еще из полиненасыщенных жирных кислот организм вырабатывает биологически активные соединения — эйкозаноиды, которые регулируют важнейшие процессы жизнедеятельности. Эйкозаноиды, изготовленные из омега-6 жирных кислот, обычно являются более мощными медиаторами воспаления, сужения сосудов и агрегации тромбоцитов, чем те, которые сделаны из омега-3, хотя есть некоторые исключения. Семейства омега-3 и омега-6 конкурируют за синтез эйкозаноидов. А более высокие концентрации ЭПК и ДГК, по-видимому, выравнивают баланс эйкозаноидов в сторону меньшей воспалительной активности.

В популярной прессе постоянно муссируется тема соотношения этих двух классов жирных кислот в питании, называются даже точные цифры, каким оно должно быть. Однако оптимальное соотношение до сих пор не определено. Так что большинство исследователей пока сходятся в том, что в целом более важно достаточное потребление омега-3, чем ограничение омега-6.

Эта вкусная и полезная рыба

Адекватное и сбалансированное питание обязательно должно включать в себя жирную морскую рыбу (в данном случае речь идет о содержании в рыбе ЭПК и ДГК, а не о ее гастрономических свойствах). К этой группе относятся сельдь, лососевые (кета, нерка, чавыча, кижуч, семга), скумбрия, сардины и другие. Белая рыба: сайда, сибас, камбала, морской окунь — тоже содержит омега-3, но в меньшем количестве, чем жирная. Среднее количество омега-3 — в мидиях, кальмарах и крабах.

Здоровым взрослым рекомендуется съедать две-три порции рыбы в неделю, одна или две из которых должны быть жирной морской рыбой (порция — это примерно 140 г готовой рыбы). Следует выбирать такую рыбу, которая при максимальном количестве омега-3 накапливает минимальные количества ртути. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не рекомендует есть рыбу-меч, акулу, королевскую макрель.

Это рыба-меч. Она богата омега-3-ненасыщенными жирами, но есть ее, особенно на регулярной основе, FDA не рекомендует — в ее тканях накапливается чересчур много ртути. Фото: NOAA Southeast Deep Coral Initiative and Pelagic Research Services

Для нас это все скорее экзотика. К рекомендуемым же этим экспертным сообществом относятся те виды рыбы, которые я уже перечислила выше. Рекомендации базируются на наблюдательных популяционных исследованиях питания, в которых было показано, что более высокое потребление рыбы и морепродуктов снижает риск ряда хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые.

Однако мы не знаем, связано ли это с омега-3 жирными кислотами, какими-то другими пищевыми веществами или тем, что рыба замещает другие продукты. Может быть, важно сочетание всех этих факторов? Точные рекомендации по содержанию в тканях и плазме крови ЭПК и ДГК пока не установлены. Они способны накапливаться в организме, поэтому у здоровых людей при нормальном питании их дефицит маловероятен.

Волшебная таблетка? Дайте две!

Всеобщее увлечение добавками с омега-3 жирными кислотами постепенно сменяется более трезвым подходом. Как сказано в одном из метаанализов, посвященных омеге-3, «выгоды не столь велики, как казалось ранее».

Метаанализ 2018 года, куда вошли десять рандомизированных контролируемых исследований на 77 917 людях суммарно показал, что прием препаратов с содержанием омега-3 жирных кислот не предотвращает развитие ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний у людей из групп высокого риска. А во всеобъемлющем докладе Агентства по исследованиям и качеству в здравоохранении (Agency for Healthcare Research and Quality), куда вошли почти сто исследований сердечно-сосудистых больных и людей из групп риска, показано, что более высокое потребление ЭПК и ДГК с продуктами (либо с диетическими добавками) оказывает разнонаправленное влияние на липиды крови.

Как мне пояснил врач-кардиолог Антон Родионов из Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, «препараты омега-3-полиненасыщенных жирных кислот используют в третьей линии лечения повышенного уровня триглицеридов (после статинов и фибратов), причем цель лечения не столько профилактика сердечно-сосудистых осложнений, сколько профилактика острого панкреатита». Научно обоснованные рекомендации по предотвращению болезней сердца и сосудов делают упор на здоровое питание, а не на прием добавок.

В целом данные наблюдательных исследований не находят связи между употреблением омега-3 и общим риском рака. Некоторые исследования показывают, что люди, которые получают большее количество омега-3 из пищевых продуктов и пищевых добавок, могут иметь более низкий риск рака молочной железы и, возможно, колоректального рака. Для подтверждения этой возможной связи необходимы дополнительные рандомизированные исследования. Что касается профилактики болезни Альцгеймера и улучшения когнитивных функций, то результаты столь же неопределенные.

Как стать еще здоровее (недорого)

Пищевые добавки с длинноцепочечными омега-3 жирными кислотами производятся в разных формах. Это рыбий жир, масло печени трески, добавки на основе микроводорослей и так далее. Они могут содержать омега-3 в виде триглицеридов, свободных жирных кислот, этиловых эфиров, фосфолипидов. Добавки имеют не только разные дозировки ДГК и ЭПК, но и разную их биодоступность.

Побочные эффекты от приема омега-3 добавок обычно мягкие: неприятный запах изо рта, изжога, тошнота, желудочно-кишечный дискомфорт, диарея, головная боль. Если вы принимаете добавки с маслом тресковой печени, то можете получить с ними избыточное количество витамина А, который имеет тенденцию накапливаться, как и все жирорастворимые витамины. Тут важен не только возможный токсический эффект, но и увеличение риска хронических заболеваний при длительном приеме. Такие добавки не рекомендуют беременным женщинам, чтобы не навредить ребенку. Если вы принимаете лекарства (особенно антикоагулянты), для назначения добавок лучше посоветоваться с врачом.

Как говорят нам научно обоснованные руководства по питанию, потребность в разнообразных пищевых веществах лучше всего удовлетворять с помощью еды. Если же вы вегетарианец или просто не любите рыбу и морепродукты, назначенные врачом добавки с ДГК и ЭПК в правильной форме и дозировке скорее всего будут вам полезны.

Автор — врач-диетолог, автор книги «Мой лучший друг — желудок. Еда для умных людей» и блога о доказательной медицине.

 Елена Мотова

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в кардиологии | Перова

1. Kromann N, Green A. Epidemiological studies in the Upernavic district Grenland: incidence of some chronic disease 1950-1974. Acta Med Scand 1980; 208: 401-6.

2. Dyeberg J, Band HO, Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids in Grenland Eskumos. Am Clin-Nutr 1975; 28: 958-66.

3. Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effects of n-3 fatty acids. N Engl J Med 1988; 318(9): 549-57.

4. Tinoco J. Dietary requirements and functions of  -linolenic acid in animals. Prog Lipid Res 1982; 21: 1-45.

5. Holman RT. Nutritional and metabolic interrelationships between fatty acids. Fed Proc 1964; 23: 1062-7.

6. Phillipson BE, Rothrock DW, Connor WE, et al. Reduction of plasma lipids, lipoproteins and apoproteins by dietary fish oibs in patients with hypertriglyceridemia N Engl J Med 1985; 312: 1210-6.

7. Sullivan DR, Sanders TA, Trayner IM, et al. Paradoxal elevation of LDL apoprotein B levels in hypertriglyceridaemic patients and normal subjects ingesting fish oil. Atherosclerosis 1986; 61: 129-34.

8. Harris WS. Fish oils and plasma lipid and lipoprotein metabolism in humans: a critical review. J Lipid Res 1989; 30: 785-807.

9. von Schacky C, Fischer S, Weber PC. Long term effects of dietary marine ω-3 fatty acids upon plasma and cellular lipids, platelet function, and eicosanoid formation in humans J Clin Invest 1985; 76: 1626-31.

10. Kang JX, Leaf A. Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify Na+ channels by directly binding of the channel proteins. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 3542-6.

11. Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease (Zutphen dietary study). N Engl J Med 1985; 312: 1205-9.

12. Knapp HR, Reily JA, Alessandrini P, et al. In vivo indexes of platelet and vascular function during fish oil administration in patients with atherosclerosis. N Engl J Med 1986; 314: 937-42.

13. Shekele RB, Missel LV, Paul O, et al. Fish consumption and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 313: 820-4.

14. GISSI – Prevenzione Investigrtors. Dietary Supplementation with ω-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI – Prevenzione trial. Lancet 1999; 384: 447-55.

15. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Circulation 2002; 105(16): 1897-902.

16. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 154-60.

17. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 23-33.

18. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DABT). Lancet 1989; 8666: 757-61.

19. Hu EB, Bronner L, Willet WC, et al. Fish and омега-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002; 287(14): 1815-21.

20. Albert CM, Campos H, Stampler MJ, et al. Blood PUFAs and the risk of sudden death N Engl J Med 2002; 346: 1113-8.

21. Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3-polyunsaturated fatty acids and risk of primary cardiac arrest. JAMA 1995; 274: 1363-7.

22. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundquist C, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001; 22: 1374-450.

23. Rosenberg TH. Fish food to calm the heart. N Engl J Med 2002; 346: 1102-3.

24. Rupp H, Verboom C-N, Jäger B. Saving lives post MI: highly purified omega-3 PUFA for prevention of sudden death. I Clin and Basic Cardiology 2002; 5: 209-11.

25. Weylandt KH, Kang JX, Leaf A. Polyunsaturated fatty acids exert antiarrhythmic actions as free fatty acids rather then in phospholipids. Lipids 1996; 31: 977-82.

26. Рound EM, Kang JX, Leaf A. Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhytmias, into phospholipid cell membrane. J Lipid Res 2001; 42: 346-51.

27. Task Force of the European Society of Cardiology the North American Society of Pacing Electrophysiology. Heart rate variability standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Circulation 1996; 93: 1043-65.

Роль полиненасыщенных жирных кислот в обеспечении здоровья матери и ребенка

Правильное питание имеет огромное значение в сохранении здоровья беременной женщины и полноценном развитии будущего ребенка. Применение витаминно-минеральных комплексов, биологически активных добавок к пище является оправданным методом профилактики осложнений беременности и негативных перинатальных исходов, если учесть, что современный тип питания и качество продуктов не обеспечивает поступление в организм важнейших микронутриентов. В ряду этих необходимых для жизни субстанций большой интерес вызывают омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, вовлеченные в морфогенез, нормальное функционирование тканей и органов, контроль многих параметров гомеостаза. Для нервной и сердечно-сосудистой систем особенно важно достаточное поступление в организм докозагексаеновой кислоты, определяющей не только нормальное течение беременности и развитие плода, но также и оптимальное формирование высшей нервной деятельности ребенка. В клинических исследованиях продемонстрированы как негативные исходы дефицита докозагексаеновой кислоты, так и положительные результаты ее дотации во время беременности. Настоящий обзор посвящен современному состоянию вопроса и представляет существующие на сегодняшний день международные рекомендации по использованию докозагексаеновой кислоты беременными и кормящими женщинами.

1. Серов В.Н., Сидельникова В.М. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в практике врача акушера-гинеколога. Методические рекомендации для врачей акушеров-гинекологов и врачей общей практики. М.; 2008. 24 с.
2. Koletzko B., Baker S., Cleghorn G., Neto U.F., Gopalan S., Hernell O. et al. Global standard for the composition of infant formula: recommendations of an ESPGHAN coordinated international expert group. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 41: 584-99.
3. Koletzko B., Cetin I., Brenna J.; for the Perinatal Lipid Intake Working Group. Dietary fat intakes for pregnant and lactating women. Br. J. Nutr. 2007; 98(5): 873-7. doi:10.1017/ S0007114507764747.
4. Lattka E., Illig T., Koletzko B., Heinrich J. Genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster as related to essential fatty acid metabolism. Curr. Opin. Lipidol. 2010; 21: 64-9.
5. Innis S.M. Essential fatty acid transfer and fetal development. Placenta. 2005; 26(Suppl. A): S70-5.
6. Bazan N.G. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuroprotection. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2007; 10(2): 136-41
7. González-Périz A., Planagumà A., Gronert K., Miquel R., López-Parra M., Titos E. et al. Docosahexaenoic acid (DHA) blunts liver injury by conversion to protective lipid mediators: protectin D1 and 17S-hydroxy-DHA. FASEB J. 2006; 20(14): 2537-9.
8. Li Q., Ma J., Tan L., Wang C., Li N., Li Y. et al. Effect of docosahexaenoic acid on interleukin-2 receptor signaling pathway in lipid rafts. Sci. China C Life Sci. 2006; 49(1): 63-72.
9. Pan H.C., Kao T.K., Ou Y.C., Yang D.Y., Yen Y.J., Wang C.C. et al. Protective effect of docosahexaenoic acid against brain injury in ischemic rats. J. Nutr. Biochem. 2009; 20(9): 715-25.
10. Kotani S., Sakaguchi E., Warashina S., Matsukawa N., Ishikura Y., Kiso Y. et al. Dietary supplementation of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction. Neurosci. Res. 2006; 56(2): 159-64.
11. Lukiw W.J., Bazan N.G. Docosahexaenoic acid and the aging brain. J. Nutr. 2008; 138(12): 2510-4.
12. Berry C.B., Hayes D., Murphy A., Wiessner M., Rauen T., McBean G.J. Differential modulation of the glutamate transporters GLT1, GLAST and EAAC1 by docosahexaenoic acid. Brain Res. 2005; 1037(1-2): 123-33.
13. Levant B., Ozias M.K., Davis P.F., Winter M., Russell K.L., Carlson S.E. et al. Decreased brain docosahexaenoic acid content produces neurobiological effects associated with depression: interactions with reproductive status in female rats. Psychoneuroendocrinology. 2008; 33(9): 1279-92.
14. Jiang L.H., Shi Y., Wang L.S., Yang Z.R. The influence of orally administered docosahexaenoic acid on cognitive ability in aged mice. J. Nutr. Biochem. 2009; 20(9): 735-41.
15. McNamara R.K., Able J.A., Liu Y., Jandacek R., Rider T., Tso P., Lipton J.W. Omega-3 fatty acid deficiency does not alter the effects of chronic fluoxetine treatment on central serotonin turnover or behavior in the forced swim test in female rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2013; 114-115: 1-8.
16. Song C., Manku M.S., Horrobin D.F. Long-chain polyunsaturated fatty acids modulate interleukin-1beta-induced changes in behavior, monoaminergic neurotransmitters, and brain inflammation in rats. J. Nutr. 2008; 138(5): 954-63.
17. Marza E., Long T., Saiardi A., Sumakovic M., Eimer S. , Hall D.H., Lesa G.M. Polyunsaturated fatty acids influence synaptojanin localization to regulate synaptic vesicle recycling. Mol. Biol. Cell. 2008; 19(3): 833-42.
18. Xue H., Wan M., Song D., Li Y., Li J. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid modulate mitogen-activated protein kinase activity in endothelium. Vasc. Pharmacol. 2006; 44(6): 434-9.
19. German O.L., Insua M.F., Gentili C., Rotstein N.P., Politi L.E. Docosahexaenoic acid prevents apoptosis of retina photoreceptors by activating the ERK/MAPK pathway. J. Neurochem. 2006; 98(5): 1507-20.
20. Bazan N.G. The onset of brain injury and neurodegeneration triggers the synthesis of docosanoid neuroprotective signaling. Cell. Mol. Neurobiol. 2006; 26(4-6): 901-13.
21. Schwellenbach L.J., Olson K.L., McConnell K.J., Stolcpart R.S., Nash J.D., Merenich J.A. The triglyceride-lowering effects of a modest dose of docosahexaenoic acid alone versus in combination with low dose eicosapentaenoic acid in patients with coronary artery disease and elevated triglycerides. J. Am. Coll. Nutr. 2006; 25(6): 480-5.
22. Li D., Mann N.J., Sinclair A.J. A significant inverse relationship between concentrations of plasma homocysteine and phospholipid docosahexaenoic acid in healthy male subjects. Lipids. 2006; 41(1): 85-9.
23. Mebarek S., Ermak N., Benzaria A., Vicca S., Dubois M., Nemoz G. et al. Effects of increasing docosahexaenoic acid intake in human healthy volunteers on lymphocyte activation and monocyte apoptosis. Br. J. Nutr. 2009; 101(6): 851-8.
24. Li J.J., Huang C.J., Xie D. Anti-obesity effects of conjugated linoleic acid, docosahexaenoic acid, and eicosapentaenoic acid. Mol. Nutr. Food Res. 2008; 52(6): 631-45.
25. Olsen S.F., Osterdal M.L., Salvig J.D., Weber T., Tabor A., Secher N.J. Duration of pregnancy in relation to fish oil supplementation and habitual fish intake: a randomised clinical trial with fish oil. Eur. J. Clin. Nutr. 2007; 61(8): 976-85.
26. Miyake Y., Sasaki S., Tanaka K., Ohya Y., Miyamoto S., Matsunaga I. et al. Fish and fat intake and prevalence of allergic rhinitis in Japanese females: the Osaka Maternal and Child Health Study. J. Am. Coll. Nutr. 2007; 26(3): 279-87.
27. Sontrop J., Avison W.R., Evers S.E., Speechley K.N., Campbell M.K. Depressive symptoms during pregnancy in relation to fish consumption and intake of n-3 polyunsaturated fatty acids. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2008; 22(4): 389-99.
28. Koletzko B., Larque E., Demmelmair H. Placental transfer of long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA). J. Perinat. Med. 2007; 35(Suppl. 1): S5–11.
29. Krauss-Etschmann S., Shadid R., Campoy C., Hoster E., Demmelmair H., Jiménez M. et al. Fish oil and folate supplementation of pregnant women and maternal and fetal DHA and EPA plasma levels – a randomized European multicenter trial. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85(5): 1392-400.
30. Громова О.А., Торшин И.Ю., Егорова Е.Ю. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и когнитивное развитие детей. Вопросы современной педиатрии. 2011; 1: 66-72.
31. Jacobson J.L., Jacobson S.W., Muckle G., Kaplan-Estrin M., Ayotte P., Dewailly E. Beneficial effects of a polyunsaturated fatty acid on infant development: evidence from the inuit of Arctic Quebec. J. Pediatr. 2008; 152(3): 356-64.
32. Van Eijsden M., Hornstra G., van der Wal M.F., Vrijkotte T.G., Bonsel G.J. Maternal n-3, n-6, and trans fatty acid profile early in pregnancy and term birth weight: a prospective cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87(4): 887-95.
33. Muthayya S., Dwarkanath P., Thomas T., Ramprakash S., Mehra R., Mhaskar A. et al. The effect of fish and omega-3 LCPUFA intake on low birth weight in Indian pregnant women. Eur. J. Clin. Nutr. 2009; 63(3): 340-6.
34. Levant B., Radal J.D., Carlson S.E. Decreased brain docosahexaenoic acid during development alters dopamine-related behaviors in adult rats that are differentially affected by dietary remediation. Behav. Brain Res. 2004; 152: 49-57.
35. Donahue S.M., Rifas-Shiman S.L., Gold D.R., Jouni Z.E., Gillman M.W., Oken E. Prenatal fatty acid status and child adiposity at age 3 y: results from a US pregnancy cohort. Am. J. Clin. Nutr. 2011; 93(4): 780-8.
36. Hibbeln J.R., Davis J.M., Steer C., Emmett P., Rovers I., Williams C., Golding J. Maternal seafood consumption in pregnancy and neurodevelopmental outcomes in childhood (ALSPAC study): an observational cohort study. Lancet. 2007; 369: 578-85.
37. Yuhas R., Pramuk K., Lien E.L. Human milk fatty acid composition from nine countries varies most in DHA. Lipids. 2006; 41: 851-8.
38. Horvath A., Koletzko B., Szajewska H. Effect of supplementation of women in high-risk pregnancies with long-chain polyunsaturated fatty acids on pregnancy outcomes and growth measures at birth: a meta-analysis of randomized controlled trials. Br. J. Nutr. 2007; 98: 253-9.
39. Kebanoff M.A., Harper M., Lai Y., Thorp J., Sorokin Y., Varner M.W. et al. Fish consumption, erythrocyte fatty acids, and preterm birth. Obstet. Gynecol. 2011; 117(5): 1071-84.
40. Rowe D.J., Baker A.C. Perioperative risks and benefits of herbal supplements in aesthetic surgery. Aesthet. Surg. J. 2009; 29(2): 150-7.
41. Escolano-Margarit M.V., Ramos R., Beyer J., Csábi G., Parrilla-Roure M., Cruz F. et al. Prenatal DHA status and neurological outcome in children at age 5.5 years are positively associated. J Nutr. 2011; 141(6): 1216-23.
42. Courville A.B., Harel O., Lammi-Keefe C.J. Consumption of a DHA-containing functional food during pregnancy is associated with lower infant ponderal index and cord plasma insulin concentration. Br. J. Nutr. 2011; 106(2): 208-12.
43. Imhoff-Kunsch B., Stein A.D., Villalpando S., Martorell R., Ramakrishnan U. Docosahexaenoic acid supplementation from mid-pregnancy to parturition influenced breast milk fatty acid concentrations at 1 month postpartum in Mexican women. J. Nutr. 2011; 141(2): 321-6.
44. Colombo J., Kannass K.N., Shaddy D.J., Kundurthi S., Maikranz J.M., Anderson C.J. et al. Maternal DHA and the development of attention in infancy and toddlerhood. Child Dev. 2004; 75(4): 1254-67.
45. Jenses C.R., Voigt R.G., Llorente A.M., Peters S.U., Prager T.C., Zou Y.L. et al. Effects of early maternal docosahexaenoic acid intake on neuropsychological status and visual acuity at five years of age of breast-fed term infants. J. Pediatr. 2010; 157: 900-5.
46. Krauss-Etschmann S., Shadid R., Campoy C., Hoster E., Demmelmair H., Jiménez M. et al.; Nutrition and Health Lifestyle (NUHEAL) Study Group. Effects of fish-oil and folate supplementation of pregnant women on maternal and fetal plasma concentrations of docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid: a European randomized multicenter trial. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85(5): 1392-400.
47. Jacques C., Levy E., Muckle G., Jacobson S.W., Bastien C., Dewailly E. et al. Long-term effects of prenatal omega-3 fatty acid intake on visual function in school-age children. J. Pediatr. 2011; 158: 83-90.
48. Koletzko B., Lien E., Agostoni C., Böhles H., Campoy C., Cetin I. et al. The roles of long-chain polyunsaturated fatty acids in pregnancy, lactation and infancy: review of current knowledge and consensus recommendations. J. Perinat. Med. 2008; 36: 5-14.
49. Denomme J., Stark K.D., Holub B.J. Directly quantitated dietary (n-3) fatty acid intakes of pregnant Canadian women are lower than current dietary recommendations. J. Nutr. 2005; 135: 206-11.
50. Interim Summary of Conclusions and Dietary Recommendations on Total Fat& Fatty Acids. From the Joint FAO/WHO Expert Consultation on Fats and Fatty Acids in Human Nutrition. Geneva: WHO; 10-14 November, 2008.

Кузнецова Ирина Всеволодовна, д.м.н., профессор, г.н.с. НИО женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России. Адрес: 119435, Россия, Москва, ул. Еланского, д. 2, стр. 1. Телефон: 8 (903) 960-33-85. E-mail:

жирных кислот омега-3: важный вклад | Источник питания

Организм человека может вырабатывать большинство необходимых ему жиров из других жиров или сырья. Это не относится к жирным кислотам омега-3 (также называемым жирами омега-3 и жирами n-3). Это незаменимые жиры — организм не может производить их с нуля, но должен получать их с пищей. Продукты с высоким содержанием Омега-3 включают рыбу, растительные масла, орехи (особенно грецкие), семена льна, льняное масло и листовые овощи.

Что делает жиры омега-3 особенными? Они являются неотъемлемой частью клеточных мембран по всему телу и влияют на функцию клеточных рецепторов в этих мембранах.Они служат отправной точкой для выработки гормонов, регулирующих свертывание крови, сокращение и расслабление стенок артерий и воспаление. Они также связываются с рецепторами в клетках, которые регулируют генетические функции. Вероятно, из-за этих эффектов было показано, что омега-3 жиры помогают предотвратить сердечные заболевания и инсульт, могут помочь контролировать волчанку, экзему и ревматоидный артрит, а также могут играть защитную роль при раке и других состояниях.

Омега-3 жиры являются ключевым семейством полиненасыщенных жиров.Есть три основных омега-3:

  • Эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA) поступают в основном из рыбы, поэтому их иногда называют морскими омега-3.
  • Альфа-линоленовая кислота (ALA), наиболее распространенная жирная кислота омега-3 в большинстве западных диет, содержится в растительных маслах и орехах (особенно в грецких орехах), семенах льна и льняном масле, листовых овощах и некоторых животных жирах, особенно в животные, откормленные травой. Организм человека обычно использует АЛК для получения энергии, а преобразование в ЭПК и ДГК очень ограничено.

Самое убедительное доказательство благотворного влияния жиров омега-3 связано с сердечными заболеваниями. Эти жиры, по-видимому, помогают сердцу биться стабильно и не сбиваются в опасный или потенциально фатальный неустойчивый ритм. (1) Такие аритмии являются причиной большинства из более 500 000 сердечных смертей, которые ежегодно происходят в Соединенных Штатах. Жиры омега-3 также снижают кровяное давление и частоту сердечных сокращений, улучшают функцию кровеносных сосудов, а в более высоких дозах снижают уровень триглицеридов и могут ослабить воспаление, которое играет роль в развитии атеросклероза.(1)

Несколько крупных исследований оценивали влияние рыбы или рыбьего жира на сердечные заболевания. В Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardio (известном как исследование GISSI Prevention Trial) у переживших сердечный приступ, которые принимали 1-граммовую капсулу омега-3 жиров каждый день в течение трех лет, вероятность повторного сердечного приступа была ниже атаку, инсульт или смерть от внезапной смерти, чем у тех, кто принимал плацебо. (2) Примечательно, что риск внезапной сердечной смерти снизился примерно на 50 процентов.В более позднем исследовании по вмешательству липидов (JELIS), проведенном Агентством по охране окружающей среды Японии (JELIS), участники, принимавшие EPA плюс холестерин-снижающие статины, с меньшей вероятностью имели серьезное коронарное событие (внезапная сердечная смерть, смертельный или нефатальный сердечный приступ, нестабильная стенокардия или процедура открывать или обходить суженную или заблокированную коронарную артерию), чем те, кто принимал только статины. (3)

Большинство американцев потребляют гораздо больше других незаменимых жиров — жиров омега-6 — чем жиров омега-3. Некоторые эксперты выдвинули гипотезу о том, что повышенное потребление жиров омега-6 может создавать проблемы, сердечно-сосудистые и другие, но это не было подтверждено доказательствами на людях.(4) В последующем исследовании медицинских специалистов, например, соотношение омега-6 и омега-3 жиров не было связано с риском сердечных заболеваний, потому что оба они были полезны. (5) Многие другие исследования и испытания на людях также подтверждают пользу омега-6 жиров для сердечно-сосудистой системы. Хотя нет никаких сомнений в том, что многим американцам было бы полезно увеличить потребление жиров омега-3, есть доказательства того, что жиры омега-6 также положительно влияют на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшают сердечные заболевания.

Исследователи внимательно изучают другой вид баланса, на этот раз между возможным воздействием морских и растительных жиров омега-3 на рак простаты. Результаты последующего исследования специалистов здравоохранения и других показывают, что мужчины, чья диета богата ЭПК и ДГК (в основном из рыбы и морепродуктов), с меньшей вероятностью заболеют прогрессирующим раком простаты, чем люди с низким потреблением ЭПК и ДГК. (6) В то же время некоторые, но не все исследования показывают рост рака простаты и распространенного рака простаты среди мужчин с высоким потреблением АЛК (в основном из добавок).Однако этот эффект непостоянен. Например, в очень большом скрининговом исследовании рака простаты, легких, колоректального рака и яичников (PLCO) не было выявлено связи между приемом АЛК и ранним, поздним или поздним раком простаты. (7)

Рецепты здоровья

Учитывая широкое значение и пользу морских омега-3 жирных кислот, важно есть рыбу или другие морепродукты один-два раза в неделю, особенно жирную рыбу (темное мясо), которая богата ЭПК и ДГК. Это особенно важно для беременных или планирующих забеременеть женщин и кормящих матерей.С третьего триместра до второго года жизни развивающийся ребенок нуждается в постоянном поступлении ДГК для формирования мозга и других частей нервной системы. Многие женщины избегают употребления в пищу рыбы из-за опасений, что ртуть и другие возможные загрязнители могут нанести вред их младенцам (9), однако доказательства вреда от недостатка жиров омега-3 гораздо более последовательны, и соотношение пользы и риска является очевидным. легко получается. (Чтобы узнать больше о разногласиях по поводу загрязнителей жирной рыбы, прочтите Рыба: друг или враг.)

В этой таблице перечислены распространенные продукты из рыбы и морепродуктов и их содержание омега-3 жирных кислот.

Тип морепродуктов Размер порции Омега-3 жирные кислоты

(мг / порция)

Анчоусы 2,0 унции 1,200
Сом (разводимый) 5.0 унций 253
Зажимы 3,0 унции 241
Треска (Атлантика) 6.3 унции 284
Краб 3,0 унции 351
Рыбные палочки (замороженные) 3,2 унции 193
Палтус 5.6 унций 740
Лобстер 3,0 унции 71
Махи Махи 5.6 унций 221
Мидии 3,0 унции 665
Устрицы 3.0 унций 585
Минтай (Аляска) 2,1 унции 281
Лосось (дикий) 6.0 унций 1,774
Лосось (выращенный) 6.0 унций 4 504
Сардины 2,0 унции 556
Гребешки 3,0 унции 310
Креветки 3,0 унции 267
Рыба-меч * 3.7 унций 868
Форель 2,2 унции 581
Тунец (альбакор) ** 3,0 унции 733
Тунец (светлый, полосатый) 3,0 унции 228

ИСТОЧНИК: Mozaffarian D, Rimm EB. ДЖАМА. 2006; 296: 1885-1899.

* Рыба-меч содержит большое количество ртути, как и акула, королевская макрель и кафельная рыба (иногда называемая золотым окунем или золотым окунем).Беременным или планирующим беременность женщинам, кормящим матерям и маленьким детям следует избегать этих видов рыбы с высоким содержанием ртути, но они могут съедать до 12 унций (в среднем два приема пищи) в неделю разнообразной рыбы и моллюсков с низким содержанием ртути. .

** Тунец Альбакор содержит больше ртути, чем консервированный светлый тунец. Беременным или беременным женщинам, кормящим матерям и маленьким детям следует ограничить потребление тунца альбакора одной порцией в неделю.

Список литературы

1. Лист А. Профилактика внезапной сердечной смерти с помощью n-3 полиненасыщенных жирных кислот.J. Cardiovasc Med. (Хагерстаун). 2007; 8 Приложение 1: S27-29.

2. Пищевые добавки с n-3 полиненасыщенными жирными кислотами и витамином E после инфаркта миокарда: результаты исследования GISSI-Prevenzione. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Ланцет. 1999; 354: 447-55.

3. Йокояма М., Оригаса Х., Мацузаки М. и др. Влияние эйкозапентаеновой кислоты на основные коронарные события у пациентов с гиперхолестеринемией (JELIS): рандомизированный открытый слепой анализ конечных точек.Ланцет. 2007; 369: 1090-98.

4. Уиллетт WC. Роль диетических жирных кислот n-6 в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. J. Cardiovasc Med. (Хагерстаун). 2007; 8 Приложение 1: S42-5.

5. Mozaffarian D, Ascherio A, Hu FB, et al. Взаимодействие между различными полиненасыщенными жирными кислотами и риском ишемической болезни сердца у мужчин. Тираж. 2005; 111: 157-64.

6. Лейтцманн М.Ф., Штампфер М.Дж., Мишо Д.С. и др. Потребление с пищей n-3 и n-6 жирных кислот и риск рака простаты.Am J Clin Nutr. 2004; 80: 204-16.

7. Коралек Д.О., Петерс Ю., Андриоле Г. и др. Проспективное исследование диетической альфа-линоленовой кислоты и риска рака простаты (США). Контроль причин рака. 2006; 17: 783-91.

8. Эйландер А., Хундшайд, округ Колумбия, Осендарп С.Дж., Транслер С., Зок PL. Влияние добавок длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот n-3 на зрительное и когнитивное развитие в детстве: обзор исследований на людях. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids.2007; 76: 189-203.

9. Окен Э., Клейнман К.П., Берланд В.Е., Саймон С.Р., Рич-Эдвардс Дж.В., Гиллман М.В. Снижение потребления рыбы беременными женщинами после национального совета по ртути. Obstet Gynecol. 2003; 102: 346-51.

Условия использования

Содержание этого веб-сайта предназначено для образовательных целей и не предназначено для предоставления личных медицинских консультаций. Вам следует обратиться за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг с любыми вопросами, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья.Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его обращение из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте. Nutrition Source не рекомендует и не поддерживает какие-либо продукты.

полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 | Michigan Medicine

Какую самую важную информацию я должен знать о полиненасыщенных жирных кислотах омега-3?

Следуйте всем указаниям на этикетке и упаковке лекарства. Расскажите каждому из своих лечащих врачей обо всех своих заболеваниях, аллергиях и обо всех лекарствах, которые вы принимаете.

Что такое полиненасыщенные жирные кислоты омега-3?

Существует множество марок и форм полиненасыщенных жирных кислот омега-3. В этом буклете указаны не все бренды.

Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 используются вместе с диетой и физическими упражнениями, чтобы снизить уровень триглицеридов в крови.

Неизвестно, предотвращают ли омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты сердечный приступ или инсульт. Поговорите со своим врачом о ваших факторах риска.

Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 также могут использоваться для целей, не указанных в данном руководстве.

Что мне следует обсудить с врачом перед приемом полиненасыщенных жирных кислот омега-3?

Вы не должны использовать это лекарство, если у вас аллергия на полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 или соевые бобы.

Сообщите своему врачу, если у вас когда-либо были:

  • аллергия на рыбу или моллюсков;
  • диабет;
  • болезнь печени;
  • нарушение сердечного ритма;
  • заболевание поджелудочной железы; или
  • малоактивная щитовидная железа.

Сообщите своему врачу, если вы беременны или кормите грудью.

Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 не одобрены для использования кем-либо моложе 18 лет.

Как мне принимать полиненасыщенные жирные кислоты омега-3?

Следуйте всем указаниям на этикетке с рецептом и прочтите все руководства по лекарствам или инструкции. Используйте лекарство точно так, как указано.

Глотайте капсулу целиком и не раздавливайте, не жуйте, не ломайте и не открывайте ее.

При использовании полиненасыщенных жирных кислот омега-3 вам могут потребоваться частые анализы крови.

При употреблении полиненасыщенных жирных кислот омега-3 может потребоваться соблюдение специальной диеты. Следуйте всем инструкциям врача или диетолога. Узнайте о продуктах, которые нужно есть или избегать, чтобы контролировать свое состояние.

Если вам нужна операция, сообщите своему хирургу, что вы в настоящее время принимаете это лекарство. Возможно, вам придется остановиться на короткое время.

Хранить при комнатной температуре вдали от влаги и тепла.Не мерзни.

Что произойдет, если я пропущу дозу?

Примите лекарство как можно скорее, но пропустите пропущенную дозу, если уже почти пора принимать следующую дозу. Не принимайте две дозы за один раз.

Что произойдет, если я передозирую?

Обратитесь за неотложной медицинской помощью или позвоните в справочную службу Poison по телефону 1-800-222-1222.

Чего следует избегать при приеме полиненасыщенных жирных кислот омега-3?

Избегайте употребления в пищу продуктов с высоким содержанием жиров или холестерина, иначе полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 не будут столь эффективны.

Избегайте употребления алкоголя. Это может повысить уровень триглицеридов и ухудшить ваше состояние.

Каковы возможные побочные эффекты полиненасыщенных жирных кислот омега-3?

Обратитесь за неотложной медицинской помощью при наличии признаков аллергической реакции : крапивница; затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или горла.

Немедленно позвоните своему врачу, если у вас есть:

  • боль в груди; или
  • неровное сердцебиение.

Общие побочные эффекты могут включать:

  • потеря аппетита;
  • диарея, запор, расстройство желудка, отрыжка;
  • боли в спине; или
  • сухость во рту, изменение вкусовых ощущений.

Это не полный список побочных эффектов, они могут возникать. Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Какие другие препараты будут влиять на полиненасыщенные жирные кислоты омега-3?

Расскажите своему врачу обо всех других ваших лекарствах, особенно:

  • разжижитель крови — варфарин, кумадин, янтовен.

Этот список не полный. Другие препараты могут влиять на полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, включая рецептурные и внебиржевые лекарства, витамины и растительные продукты. Здесь перечислены не все возможные лекарственные взаимодействия.

Где я могу получить дополнительную информацию?

Ваш фармацевт может предоставить дополнительную информацию о полиненасыщенных жирных кислотах омега-3.

Помните, храните это и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не передавайте свои лекарства другим и используйте это лекарство только по назначению.

Были приложены все усилия для обеспечения точности, актуальности и полноты информации, предоставленной Cerner Multum, Inc. («Multum»), но никаких гарантий на этот счет не дается. Содержащаяся здесь информация о препарате может меняться с течением времени. Информация Multum была собрана для использования практикующими врачами и потребителями в Соединенных Штатах, и поэтому Multum не гарантирует, что использование за пределами Соединенных Штатов является целесообразным, если специально не указано иное.Информация о лекарственных препаратах Multum не содержит рекомендаций по лекарствам, диагностике пациентов и лечению. Информация о лекарственных препаратах Multum — это информационный ресурс, предназначенный для оказания помощи лицензированным практикующим врачам в уходе за своими пациентами и / или обслуживании потребителей, рассматривающих эту услугу как дополнение к опыту, навыкам, знаниям и суждениям практикующих врачей, а не их замену. Отсутствие предупреждения для данного лекарственного средства или комбинации лекарств никоим образом не должно толковаться как указание на то, что лекарство или комбинация лекарств безопасны, эффективны или подходят для любого данного пациента.Multum не несет никакой ответственности за какие-либо аспекты здравоохранения, управляемые с помощью информации, предоставляемой Multum. Информация, содержащаяся в данном документе, не предназначена для охвата всех возможных способов использования, указаний, мер предосторожности, предупреждений, лекарственных взаимодействий, аллергических реакций или побочных эффектов. Если у вас есть вопросы о лекарствах, которые вы принимаете, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой или фармацевтом.

Copyright 1996-2021 Cerner Multum, Inc. Версия: 9.01. Дата редакции: 09.09.2020.

Структурные и функциональные эффекты на стенку сосудов

Потребление полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (n-3 ПНЖК) связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Постепенно появляется все больше доказательств, демонстрирующих положительное влияние n-3 ПНЖК на свойства артериальной стенки. Мы рассмотрели недавние доступные доказательства сердечно-сосудистых эффектов n-3 ПНЖК, сосредоточив внимание на структурных и функциональных свойствах сосудистой стенки.В экспериментальных исследованиях и клинических испытаниях n-3 PUFA показали способность улучшать артериальную гемодинамику за счет снижения артериальной жесткости, что объясняет некоторые из ее кардиозащитных свойств. Недавние исследования предполагают положительное влияние n-3 ПНЖК на активацию эндотелия, что, вероятно, улучшает функцию сосудов. Некоторые молекулярные, клеточные и физиологические пути, на которые влияет n-3 ПНЖК, могут влиять на свойства артериальной стенки и, следовательно, вмешиваться в атеросклеротический процесс. Хотя относительный вес различных физиологических и молекулярных механизмов и доза-ответ на свойства артериальной стенки еще предстоит определить, n-3 ПНЖК обладают потенциалом благотворно влиять на ремоделирование артериальной стенки и сердечно-сосудистые исходы, воздействуя на жесткость артериальной стенки и эндотелиальную дисфункцию.

1. Введение

Сердечно-сосудистые заболевания — первая причина смерти в развитом мире. Его главная особенность — обширное присутствие атеросклероза, которое предвосхищается морфологическими и функциональными изменениями, затрагивающими стенку сосудов и эндотелий сосудов. Нарушение функциональных свойств артерий строго связано с морфологическими изменениями структуры сосудов и изменением механических свойств [1, 2]. Эндотелиальная дисфункция характеризуется нарушением эндотелиозависимой вазодилатации и «активацией эндотелия», что связано с провоспалительной и прокоагуляторной средой, которая способствует развитию и прогрессированию сосудистых заболеваний [3, 4].Факторы сердечно-сосудистого риска тесно связаны с развитием эндотелиальной дисфункции и жесткостью артериальной стенки, которые являются важными предикторами сердечно-сосудистого риска и смертности [5, 6]. Между анатомическими структурами стенки сосуда, эндотелием сосудов, факторами эндотелиального происхождения и циркулирующими цитокинами существует синергетическое взаимодействие, и такое взаимодействие способствует развитию явного атеросклероза.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (n-3 ПНЖК) продемонстрировали способность благотворно влиять на фундаментальные этапы развития доклинического атеросклероза [7].Путем снижения жесткости артерий и эндотелиальной дисфункции введение n-3 ПНЖК может предотвратить атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания. Введение n-3 ПНЖК влияет на широкий спектр молекулярных и физиологических путей, которые участвуют в регуляции жесткости артерий и эндотелиальной дисфункции.

Этот обзор будет сосредоточен на сложной природе артериальной жесткости и эндотелиальной дисфункции, а также на трансляционном потенциале n-3 ПНЖК для лечения ремоделирования сосудов.

2. Структурные и механические свойства артериальной стенки

Артериальная стенка состоит из сложной морфологической организации с множеством слоев, предназначенных для поддержания основных свойств кровоснабжения и регуляции артериального давления. Эта структура направлена ​​на поддержание эластичных свойств артериальной стенки, которые важны для физиологической функции сосудов [8]. Растяжимость артериальных сосудов определяет амплитуду пульсового давления, а также скорость распространения пульсовой волны в артериальной системе.Потеря эластичных свойств приводит к артериальной жесткости, параметру, который в последние годы был признан промежуточным конечным показателем сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, независимо от обычных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Артериальная жесткость или артериосклероз, который вызван потерей компонентов артериальной стенки, несущих медиальную артериальную нагрузку, патологически отличается от обструктивного состояния артерий или атеросклероза, обычно определяемого как отложение липидов, лейкоцитов и кальция в артериальная стенка [10], хотя эти два состояния тесно взаимосвязаны [11].Артериосклероз может напрямую способствовать сердечно-сосудистым заболеваниям, увеличивая пульсирующую нагрузку на сердце, уменьшая кровоток в миокарде, повреждая мелкие сосуды в почках или головном мозге, а также способствуя атерогенезу за счет снижения скорости сдвига. С другой стороны, наличие атеросклеротических бляшек может механически изменить свойства артериальной стенки.

Оценка жесткости артерий все чаще используется в клинических условиях, учитывая ее хорошую прогностическую ценность для сердечно-сосудистых событий.Было проведено большое количество исследований, чтобы понять механизмы и факторы, влияющие на развитие артериальной жесткости, и сообщить о вмешательствах, способных повлиять на свойства артериальной стенки [9]. Снижение жесткости артерий может быть полезным для снижения частоты сердечно-сосудистых событий и смертности; таким образом, лечение, основанное на доказательствах, будет иметь клиническое значение, но в настоящее время специально разработанная терапевтическая стратегия для этой цели еще не определена. Диетические привычки являются хорошо известными детерминантами сосудистых изменений, происходящих в стенке артерий с возрастом, и многие исследования были сосредоточены на влиянии фармакологических и нефармакологических вмешательств на изменение эластических свойств артерий [12].

3. Влияние n-3 ПНЖК на атерогенез

Большое количество доказательств демонстрирует существенные преимущества n-3 PUFA в атерогенезе [13]. n-3 ПНЖК играют несколько важных ролей в клеточных молекулярных механизмах, тканевом метаболизме и регуляции, а также действуют как плейотропные агенты в сердечно-сосудистой системе [14]. Таким образом, механизмы, посредством которых n-3 PUFA препятствуют атерогенезу, многочисленны. Их влияние на эндотелиальную дисфункцию, окислительный стресс и воспаление, вызывающее начало атерогенеза, будет обсуждаться в следующем разделе.Антиатерогенный эффект n-3 ПНЖК на липидный профиль сыворотки, выражающийся в снижении как триглицеридов, так и липопротеинов очень низкой плотности, хорошо известен и недавно был рассмотрен [15, 16]. Однако неясно, сколько преимуществ для сердечно-сосудистой системы связано с эффектами снижения липидов n-3 ПНЖК и сколько из них связано с липид-независимыми эффектами.

Что касается отложения липидов в артериальных слоях, которое связано с атерогенезом [17], в модели на животных мышах n-3 ПНЖК были способны защищать артериальную стенку, снижая захват ЛПНП и направляя отложение липидов от среды аорты, снижая экспрессию липопротеинлипазы [18].Этот антиатерогенный эффект также связан с уменьшением макрофагов и других провоспалительных маркеров и усиливается за счет постепенного замещения n-3 ПНЖК в рационе [19].

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и накопление в них липидов связаны с ранним поражением артериальной стенки и развитием атеросклероза [20], что подчеркивает роль этих клеток в патофизиологии ремоделирования сосудов [21]. В нескольких исследованиях сообщалось о влиянии n-3 ПНЖК на активацию гладкомышечных клеток сосудов.В культуральных клетках EPA и DHA были включены в фосфолипиды и замедляли развитие клеточного цикла, ингибируя синтез и репликацию ДНК, тем самым подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [22]. Подобное ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток сосудов наблюдалось в коронарных артериях человека после употребления рыбьего жира с регулированием молекул адгезии на этих клетках [23].

Сообщалось также о специфическом эффекте n-3 PUFA на стабильность бляшек, заключающемся в предотвращении разрыва уязвимых бляшек, что приводит к артериальному тромбозу и обструкции.Этот эффект может объяснить снижение показателей сердечно-сосудистой системы, наблюдаемое в краткосрочных испытаниях, проведенных с n-3 ПНЖК. У пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию, атеросклеротические бляшки показали снижение инфильтрации макрофагов и более стабильную морфологию после введения n-3 ПНЖК [24]. В более недавнем исследовании в бляшках пациентов, получавших n-3 ПНЖК, проанализированных после каротидной эндартерэктомии, наблюдалось уменьшение воспаления и значительно более низкие уровни мРНК для матриксных металлопротеиназ [25].

Оценка толщины интима-медиа (ТИМ) долгое время использовалась как маркер атеросклеротического поражения артериальных стенок и как суррогатная конечная точка сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Хотя в нескольких обсервационных исследованиях сообщалось об обратной связи приема n-3 ПНЖК с диетой или приемом рыбьего жира, системный обзор исследований с участием человека не смог сделать твердого вывода о влиянии введения n-3 ПНЖК на IMT [27]. . Также более поздние исследования не дали окончательных результатов: положительный эффект на ТИМ наблюдался у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [28], хотя у пожилых мужчин с гиперхолестеринемией благоприятный эффект на прогрессирование ТИМ не был подтвержден, тогда как n-3 ПНЖК вызывали улучшение. в артериальной эластичности [29].Недавние поперечные исследования показали, что уровни DHA, но не EPA, имеют обратную связь с IMT, предполагая, что DHA может иметь более мощный антиатерогенный эффект, чем EPA, независимо от других факторов риска [30].

4. Влияние n-3 ПНЖК на жесткость артериальной стенки

Как упоминалось выше, изменение механических свойств артериальной стенки строго связано с атеросклеротическим поражением. Повышенная нагрузка на бляшки и изменение состава артериальных слоев могут препятствовать эластичному поведению артерий.Тем не менее, несмотря на наличие общих факторов риска, эти два процесса следует рассматривать по отдельности. В то время как эффекты n-3 ПНЖК на атерогенез, стабильность атеросклеротических бляшек и рестеноз артерий были ранее подробно рассмотрены, мы сосредоточимся на влиянии n-3 ПНЖК на гемодинамические свойства крупных артерий. На жесткость артерий, в первую очередь определяемую традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, могут влиять пассивные механизмы, которые учитывают механические и эластические свойства сосудов, и активные механизмы, регулируемые клеточной и молекулярной функцией эндотелия, гладких клеток сосудов. , и внеклеточный матрикс [1].На некоторые из этих механизмов может влиять потребление n-3 ПНЖК.

Артериальное кровяное давление считается основным фактором, определяющим жесткость артерий [9]. Основным механическим свойством артерий является то, что артериальная стенка становится более жесткой, когда давление растяжения становится выше. Гипертония также может хронически увеличивать артериальную жесткость, вызывая фрагментацию эластина и ремоделирование артериальной стенки [31]. Большое количество исследований продемонстрировало, что n-3 ПНЖК способны снижать системное артериальное давление [32], а недавний метаанализ подтвердил, что потребление> 2 г / день EPA + DHA может снизить систолическое и диастолическое артериальное давление в люди [33].Таким образом, артериальное давление, основной фактор, связанный с артериальной жесткостью, зависит от потребления n-3 ПНЖК, что частично объясняет положительное влияние жирных кислот на артериальную стенку.

Известно, что потребление n-3 ПНЖК влияет на уровень триглицеридов. Добавление 2-3 г / день EPA + DHA может снизить уровень триглицеридов на 25-30%, хотя в некоторых исследованиях наблюдалось небольшое повышение уровня ЛПНП [34]. Нарушения липидов являются хорошо известными детерминантами развития атеросклеротической болезни сосудов и связанных с ними аномалий, таких как повышение жесткости крупных артерий.В крупных поперечных исследованиях [35] уровни триглицеридов были тесно связаны с артериальными свойствами, хотя конкретное улучшение уровней жесткости артерий при терапии, нацеленной на триглицериды, еще не было продемонстрировано.

Было показано, что повышенная частота сердечных сокращений связана с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, и есть доказательства того, что частота сердечных сокращений независимо связана с прогрессированием артериальной жесткости как на животных моделях, так и у людей [36].Добавка n-3 ПНЖК может снизить частоту сердечных сокращений в состоянии покоя и уменьшить восстановление после тренировки. Экспериментальные исследования показали, что снижение частоты сердечных сокращений может быть результатом прямого воздействия на электрофизиологию сердца [37, 38]. Некоторые исследования также показали, что n-3 ПНЖК могут улучшать нейрогенную вегетативную функцию сердечно-сосудистой системы за счет модуляции баланса блуждающего нерва и симпатической нервной системы [39], и сообщалось о независимой связи между жесткостью аорты и активностью симпатических нервов в мышцах [40].

Эффект n-3 ПНЖК на классические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний может объяснить благоприятное влияние на жесткость артерий. Тем не менее, другие механизмы, опосредованные биохимическими клеточными сигналами, нейрогенными и нейроэндокринными путями, были исследованы. Связь между эндотелиальной дисфункцией и повышенной жесткостью артерий была продемонстрирована in vitro [41] и in vivo как у животных, так и у людей [42, 43]. Принимая во внимание известный эффект n-3 PUFA на функцию эндотелия, который обсуждается далее в этом обзоре, это может быть основным объяснением снижения артериальной жесткости, наблюдаемого в экспериментальных условиях добавления n-3 PUFA.Усиление эндотелиально-зависимой вазодилатации мышечных артериол приводит к снижению артериальной жесткости, потому что механические нагрузки передаются на эластиновые компоненты стенки и потому что происходит уменьшение отраженных пульсовых волн [44]. Прямой сосудорасширяющий эффект и ингибирование констрикторной реакции DHA были продемонстрированы у людей [45]. Взаимосвязь этого вазодилатирующего эффекта была обнаружена с различными эндокринными путями, поскольку у людей реакция сужения сосудов на ангиотензин [46] и норэпинефрин [47] ослабляется n-3 ПНЖК.

Таким образом, улучшение артериальных свойств после приема n-3 ПНЖК является многофакторным и включает как пассивные, так и активные механизмы артериальной гемодинамики, опосредованные множеством клеточных и молекулярных путей и находящиеся под влиянием некоторых основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, липиды крови, и вегетативный баланс).

5. n-3 ПНЖК и жесткость артерий: исследования in vivo

Многие исследования были сосредоточены непосредственно на оценке жесткости артерий после добавления n-3 ПНЖК (таблица 1).Рассматривая модели на животных, Sato et al. [48] ​​обнаружили, что добавление EPA снижает PWV в аорте у кроликов, получавших диету с высоким содержанием холестерина. Masson et al. [49] сообщили, что пульсовое давление, полученное с помощью телеметрии, показатель артериальной жесткости, было снижено n-3 ПНЖК у крыс, получавших фруктозу, что является моделью инсулинорезистентного состояния. Аналогичным образом Engler et al. [50] продемонстрировали, что добавление DHA снижает пульсовое давление и толщину сосудистой стенки у крыс со спонтанной гипертензией. Совсем недавно наша группа продемонстрировала, что добавление n-3 ПНЖК предотвращает артериальную жесткость [51] и другие сосудистые изменения, такие как барорефлексная чувствительность [52], вызванная овариэктомией, на экспериментальной модели менопаузы на крысах.

b

(a) Исследования на животных

Уменьшить толщину стенки и полипропилен


Первый автор Год Доза Образец Продолжительность (w) Дизайн исследования Результат измерения Результат Результаты

Sato [48] 1993 300 мг / кг / день EPA Кролики, получавшие диету с высоким содержанием холестерина 12 AES-PG cf-PWV Предотвратить увеличение cf-PWV

Энглер [50] 2003 DHA-обогащенное масло Самопроизвольная гипертензия 6 AES-PG Толщина стенки, PP

Masson [49] 2008 диета обогащенная ж.16 г / кг n-3 PUFA Крысы, получавшие фруктозу 10 AES-PC PP Предотвратить повышение PP

Losurdo [51] 2014 0,65 г / кг / сут по сравнению с плацебо через желудочный зонд Крысы после овариэктомии 8 AES-PC cf-PWV Предотвратить повышение cf-PWV

9030 Исследования на людях

904 34 6

90 434 RCT-PC


Первый автор Год Доза Образец Продолжительность (Вт) Номер Дизайн исследования Результат Результаты

Маквей [110] 1994 1800 мг ЭПК + 1200 мг ДГК в день по сравнению с плацебо (оливковое масло) Сахарный диабет 2 типа 20 RCT-PC Всего AC Общее увеличение AC

Nestel [111] 2002 3000 мг EPA / d по сравнению с 3000 мг DHA / d по сравнению с плацебо (оливковое масло) Дислипидемия 7 38 RCT-PC Общий AC Повышение на 36% с EPA, 27% с DHA

Tomiyama [62] 2011 1800 мг EPA / d по сравнению с контролем (диетическая терапия) Дислипидемия 52 84 RCT-PG ba-PWV Снижение ba-PWV

H [29] 2006 2400 мг n-3 ПНЖК по сравнению с контрольной диетой Дислипидемия 156 563 RCT-PG cr-PWV Снижение cr-PWV 4%
Hill [112] 2007 1560 мг DHA + 360 мг EPA / день по сравнению с плацебо (6 г подсолнечного масла / день) Избыточный вес, гипертензия, дислипидемия 6-12 38 РКИ -PC Малый и большой переменного тока Увеличение малого переменного тока на 26%.

Mita [28] 2007 1800 мг EPA в день по сравнению с контролем (без EPA) Сахарный диабет 2 типа 6 64 RCT-PG ba-PWV Снижение ba-PWV

Wang [113] 2008 540 мг EPA + 360 мг DHA по сравнению с капсулами плацебо Избыточный вес, гипертензия 8 RCT 52 PC Малый и большой AC Увеличение большого AC 21%

Satoh [114] 2009 1800 мг EPA / d + диета по сравнению с контролем (только диета) Метаболический синдром 12 92 RCT-PG ca-PWV Снижение ca-PWV на 6%

Ayer [115] 2009 32 мг EPA / d + 135 мг DHA / d + рапсовое масло по сравнению с контрольной диетой Здоровые дети 260 616 RCT-PG Растяжимость сонной артерии, cb-PWV, Aix Нет разницы

Sjoberg [116] 2010 1560 DHA + 360 мг EPA / d по сравнению с плацебо (масло сунола) Избыточный вес 12 67 RCT-PC Малый и большой AC Увеличение большого AC 14 %

Дангардт [60] 2010 1200 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Подростки с ожирением 12 25 RCT-PC cf-PWV cf-PWV cf-PWV разница

Сандерс [58] 2011 1800 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Здоровые люди 52 312 cf-PWV Снижение cf-PWV

Haiden [57] 2012 1800 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Гипертензивное, дислипидемическое 19 CT ba-PWV, скорость деформации аорты Снижение ba-PWV на 1%, скорость деформации 17%

Siasos [54] 2013 2000 мг н -3 ПНЖК по сравнению с плацебо Здоровые курильщики 12 20 RCT-PC cf-PWV Снижение cf-PWV 6%

Корень [59] 2013 1700 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Молодые люди с избыточной массой 4 30 RCT-PC cf-PWV Нет разницы

Wong [56] 900 32

2013 4000 мг n-3 ПНЖК + диета по сравнению с одной диетой Ожирение 12 13 RCT-PC Малый и большой AC Увеличение большого AC 20%, малого AC 22%

Tousoulis [55] 2014 2000 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Метаболический синдром 12 29 RCT-PC cf-PWV Снижение cf-PWV -PWV 5%

n-3 ПНЖК, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты; EPA, эйкозапентаеновая кислота; DHA, докозагексаеновая кислота; PWV — скорость пульсовой волны; cf, каротидно-бедренная; ба, плечево-голеностопный; cr, каротидно-лучевой; PP — пульсовое давление; AC — артериальная податливость; AES — экспериментальное исследование на животных; РКИ, рандомизированное клиническое исследование; КТ, клиническое испытание; PG, параллельные группы; ПК, плацебо-контроль; д, день; w, неделя.

Был проведен ряд рандомизированных и контролируемых клинических испытаний для изучения влияния n-3 ПНЖК на различные конечные точки, связанные с ригидностью артерий. Хорошо проведенный мета-анализ Pase et al. в 2011 году [53], рассматривая 10 интервенционных испытаний добавок n-3 ПНЖК, сообщили, что вмешательство положительно повлияло на 2 основных изученных исхода (PWV и системная артериальная податливость), тем самым оказав сильную поддержку использованию n-3 PUFA. как доказательное средство для снижения жесткости артерий.Рандомизированные клинические испытания, рассмотренные в этом метаанализе, касались в основном пациентов высокого риска с сердечно-сосудистыми факторами риска от дислипидемии, гипертонии и ожирения до диабета 2 типа. Более поздние исследования подтвердили этот результат с подтвержденной конечной точкой сонно-бедренной СПВ, которая фактически считается золотым стандартом измерения жесткости артерий [9]. Эти исследования, проведенные на особой популяции пациентов, таких как здоровые курильщики [54] и пациенты с метаболическим синдромом [55], подтвердили снижение артериальной жесткости.Большое исследование, проведенное по оценке каротидно-лучевой СПВ у пожилых мужчин с гиперхолестеринемией [29] и системной артериальной податливости у пациентов с ожирением, соблюдающих диету для похудания [56], подтвердило благоприятный эффект в отношении жесткости артерий. Что касается инновационных методов измерения артериальной жесткости, небольшое открытое исследование показало улучшение регионарной жесткости аорты, оцениваемое по скорости деформации, с использованием тканевой допплеровской визуализации [57]. Три рандомизированных клинических испытания, проведенных с небольшими дозами n-3 ПНЖК (<1.8 г / сут) у здоровых пациентов [58] и молодых здоровых пациентов с метаболическим синдромом [59] или ожирением [60] не обнаружило значительного влияния на артериальную жесткость. В исследовании, оценивающем пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска, диета с рыбьим жиром была неэффективной в снижении скорости пульсовой волны между плечевыми и лодыжками, в то время как последующее введение чистого EPA в той же популяции значительно снижало жесткость артерий [61]. Что касается поперечных исследований, то в японском населении в целом не было никакой связи между уровнями омега-3 в сыворотке крови и жесткостью артерий, оцениваемой как плече-лодыжечная СПВ [62], в то время как в выборке из 299 корейских мужчин регрессионный анализ обнаружил значительную обратную связь. ассоциация с суммарным n-3 ПНЖК и сонно-бедренной СПВ [63].

Несмотря на несколько отрицательных результатов рандомизированных клинических испытаний, имеющиеся данные в целом согласны с тем, что n-3 ПНЖК эффективны в снижении жесткости артерий у людей. Мы можем предположить, что отрицательные результаты в этих испытаниях [58–60] связаны с малой дозой активного лечения или с тем фактом, что в этих испытаниях рассматривалась популяция с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний (молодые пациенты, здоровые добровольцы). . Предпочтительное использование n-3 ПНЖК только у пациентов с высоким риском или во вторичной профилактике поддерживается текущими руководящими принципами и может применяться также для введения n-3 ПНЖК с целью снижения артериальной жесткости, хотя хорошо спланированные клинические испытания с учетом высоких и Для подтверждения этих доказательств необходима популяция с низким уровнем риска.

Поскольку жесткость артерий является сильным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, n-3 ПНЖК следует рассматривать среди широкого спектра сердечно-сосудистых препаратов как безопасный и научно обоснованный выбор для положительного воздействия на механические свойства артериальной стенки. Какая доза является наилучшей для этого результата и какую группу пациентов следует лечить, — важная область будущих исследований.

6. Регуляция функции эндотелия и эндотелиальная дисфункция

Классический термин «эндотелиальная дисфункция» строго относится к уменьшенной эндотелий-зависимой вазодилатации, которая, в частности, связана с нарушенной биодоступностью основного расслабляющего фактора эндотелия, оксида азота (NO) .NO не только способствует расширению сосудов, но и является мощным антиатеросклеротическим агентом, так как снижает адгезию лейкоцитов, агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток [64]. В эндотелии NO продуцируется ферментом эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS). Сниженная биодоступность оксида азота может быть результатом либо снижения продукции, либо увеличения поглощения. Несколько механизмов, включая подавление экспрессии eNOS, посттрансляционные модификации eNOS, ингибирование каталитической активности фермента, разобщение фермента и циркулирующие ингибиторы eNOS, приводят к снижению высвобождения NO и эндотелиальной дисфункции [65, 66].

С другой стороны, ряд исследований показал, что активные формы кислорода (АФК), которые увеличиваются во многих условиях, связанных с усиленным окислительным стрессом, определяют дисфункцию эндотелия, подавляя NO, снижая его биодоступность и приводя к образованию высокотоксичный пероксинитрит [66, 67].

Нарушения биодоступности NO обычно связаны с признаками сосудистого воспаления, протромботического и прокоагулирующего состояния [68]. Следовательно, в широком смысле термин эндотелиальная дисфункция охватывает широкий спектр изменений функции эндотелия, предшествующих явному атеросклерозу.

Эндотелиальная дисфункция обычно выявляется при состояниях, связанных с сосудистыми заболеваниями, таких как гипертония, курение, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и старение [69]. Клинически эндотелиальная дисфункция может быть оценена неинвазивно, измеряя опосредованную потоком дилатацию (FMD) на уровне плечевой артерии или коронарного русла. Этот параметр позволяет определить способность сосуда расширяться в ответ на различные стимулы (гиперемия после надувания манжеты сфигмоманометра или инфузия агонистов мускариновых рецепторов) [4, 70].Важно отметить, что несколько исследований продемонстрировали прогностическую ценность эндотелиальной дисфункции с точки зрения будущих сердечно-сосудистых событий в обеих популяциях с низким и высоким сердечно-сосудистым риском, причем ее прогностическая ценность не уступает валидированным суррогатным маркерам сосудистой функции [4, 71–73]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция может считаться ранним маркером повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или без них.

7. Влияние n-3 PUFA на функцию эндотелия

Механизм влияния n-3 PUFA на функцию эндотелия опосредуется их включением в фосфолипиды биологических мембран; это позволяет изменять состав и текучесть мембраны.Важность состава мембран эндотелиальных клеток была подтверждена несколькими исследованиями (Таблица 2). Причина кроется в том факте, что мембрана эндотелиальной клетки содержит кавеолы ​​и липидные рафты, где сконцентрированы несколько рецепторов и сигнальных молекул, важных для функции клетки [74]. Связанная с кавеолами рецепторная передача клеточного сигнала включает важные пути, такие как путь оксида азота цГМФ, НАДФН-оксидаза и TNF-α –NFκB, индуцированная циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2) и простагландином E 2 (PGE 2 ). ) путь активации [75, 76].Модулируя состав кавеол, как описано для других классов липидов, [77] n-3 ПНЖК могут оказывать свои положительные эффекты, которые включают увеличение продукции NO и снижение продукции провоспалительных медиаторов.

(a) Исследования на животных

Первый автор Год Доза Образец Продолжительность (w) Дизайн исследования Результат измерения Результат Результаты

Nyby [84] 2005 Диета, обогащенная 60% фруктозы и 4.4% n-3 ПНЖК по сравнению с диетой с 60% фруктозы или контрольной диетой Крысы с гиперинсулинемией 8 AES-PG EDD, окислительный стресс Улучшение EDD и окислительного стресса

Мацумото [88] 2009 300 мг / кг / день EPA по сравнению с контрольной диетой Диабетические крысы 4 AES-PC EDD Улучшение EDD

Zhang [83] 2013 Диета, обогащенная АЛК 500 мг / кг / день по сравнению с контрольной диетой Крысы с диабетом 2 типа 5 AES-PC EDD, окислительный стресс Улучшение EDD и окислительного стресса

Gortan Cappellari [82] 2013 800 мг / кг / день через желудочный зонд по сравнению с контрольной диетой Крысы после овариэктомии 8 AES-PC EDD, окислительный стресс Улучшение EDD и окислительного стресса

(b) Исследования на людях

мг мг n-3 ПНЖК по сравнению с диетой, обогащенной изокалорийными углеводами, насыщенными или мононенасыщенными жирами


Первый автор Год Доза Образец Продолжительность (нед) Номер Дизайн исследования Результат измерения Результаты

Woodman [117] 2003 3800 мг EPA или 3700 мг DHA по сравнению с оливковым маслом Пациенты с гипертонической болезнью 2 6 30 RCT-PG EDD, EID Без изменений EDD и EID

Engler [118] 2004 1200 мг n-3 ПНЖК по сравнению с контрольной диетой Дети с гиперхолестеринемией 10 20 RCT-PC EDD, окислительный стресс, воспаление Улучшение EDD, неизменный окислительный стресс и воспаление

Ros [119] 2004 1100–1700 мг n-3 ПНЖК по сравнению со средиземноморской диетой Hyp Пациенты с эхолестеринемией 4 20 RCT-PG EDD, окислительный стресс и CRP Улучшение EDD, неизменный оксидативный стресс и воспаление

Кеог [120] 470032 Здоровые субъекты 4 40 RCT-PG EDD, CRP, воспаление Улучшение EDD во всех группах, кроме насыщенных Обогащенная жирами диета

Прабод Шах [121] 2007 500 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Здоровые субъекты 2 26 RCT-PC EDD, EID Улучшенные EDD и EID

Wright [122] 2008 3000 мг n-3 ПНЖК по сравнению со стандартной терапией Пациенты с системной красной волчанкой 24 56 RCT-PG EDD, окислительный стресс Улучшение EDD и окислительного стресс

Schiano [123] 2008 1700–2000 мг по сравнению со стандартной терапией Пациенты с перемежающейся хромотой 13 32 RCT-PG EDD, улучшенное воспаление EDD, воспаление без изменений

Mindrescu [124] 2008 4500 мг n-3 ПНЖК + розувастатин 10 г по сравнению с розувастатином 10 г Пациенты с дислипидемией 4 30 RCT-PG EDD, EID Улучшенный EDD и EID

Rizza [125] 2009 1700–2000 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Потомки пациентов с диабетом 2 типа 12 50 RCT-PC EDD, воспаление Улучшение EDD и воспаление

Вонг [99] 2010 4000 мг n-3 ПНЖК по сравнению с контролем (оливковое масло) Сахарный диабет 2 типа 12 97 RCT-PG EDD, CRP, почечная функция Улучшение функции почек; не влияет на EDD или CRP

Стирбан [100] 2010 2000 мг по сравнению с контролем (оливковое масло) Сахарный диабет 2 типа 6 34 RCT-PC EDD после приема пищи Улучшение EDD после приема пищи

Sanders [58] 2011 450–900 или 1800 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо (рафинированное масло) Здоровые субъекты 51 310 RCT-PC EDD Без изменений EDD и EID

Skulas-Ray [101] 2011 850 или 3400 мг по сравнению с плацебо Умеренная гипертриглицеридемия 832

26 RTC-PC EDD, IL-6, CRP Не влияет на EDD, IL-6 или CRP

Мо ertl [103] 2011 1000 или 4000 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо CHF 12 43 RCT-PC LVEF, EDD, IL-6 Улучшение LVEF, EDD и IL-6

Хаберка [104] 2011 1000 мг n-3 ПНЖК по сравнению с контролем (стандартная диета и терапия) Предыдущий AMI 12 40 RCT-PG EDD, EID Улучшенный EDD; EID без изменений

Din [105] 2013 2000 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Курильщики сигарет 6 20 RCT-PC EDD, P-selectin , CD40L Улучшенный EDD и селектин P; CD40L без изменений

Din [108] 2013 2000 мг n-3 ПНЖК по сравнению с плацебо Предыдущий AMI 6 20 RCT-PC EDD, P-selectin , CD40L Нет эффекта

n-3 ПНЖК, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты; EPA, эйкозапентаеновая кислота; DHA, докозагексаеновая кислота; EDD, зависимая от эндотелия дилатация; EID: независимая дилатация эндотелия; ОИМ: острый инфаркт миокарда; ХСН: хроническая сердечная недостаточность; ФВЛЖ: фракция выброса левого желудочка; ИЛ-6: интерлейкин-6; CRP: C-реактивный белок; AES — экспериментальное исследование на животных; РКИ, рандомизированное клиническое исследование; КТ, клиническое испытание; PG, параллельные группы; ПК, плацебо-контроль; д, день; w, неделя.

Молекулярные доказательства повышенной активности / экспрессии eNOS после введения n-3 ПНЖК получены в результате экспериментальных исследований эндотелиальных клеток в культуре или на животных. Wu et al. [78] показали, что в эндотелиальных клетках аорты крупного рогатого скота и у мышей с нокаутом eNOS EPA индуцирует продукцию NO, стимулируя активацию AMP-активированной протеинкиназы (AMPK), индуцированной активацией эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Аналогичным образом Omura et al. продемонстрировали, что EPA стимулирует активацию eNOS в эндотелиальных клетках, вызывая ее диссоциацию от ингибирующего каркасного белка кавеолина [79].Аналогичным образом Стеббинс и др. сообщили, что DHA способствует активности eNOS, увеличивая взаимодействие между eNOS и HSP-90, что активирует путь PKB / AKt, что в конечном итоге приводит к фосфорилированию и активации eNOS [80]. Наконец, n-3 ПНЖК могут усиливать активность eNOS за счет снижения циркулирующих уровней асимметричного диметиларгинина (ADMA), эндогенного ингибитора eNOS, содержание которого увеличивается при таких состояниях, как гипертензия, почечная недостаточность и старение [81].

Другой механизм, с помощью которого n-3 ПНЖК увеличивает продукцию NO, — это прямая стимуляция экспрессии гена и белка eNOS.Улучшение вазодилатации в результате индуцированной n-3 ПНЖК активации экспрессии гена / белка eNOS было задокументировано в большом количестве отчетов, посвященных физиологическим моделям и моделям болезней животных, включая менопаузу, атеросклероз и сахарный диабет, нашей и другими группами [82–88 ]. Взятые вместе, эти данные указывают на сильный потенциал n-3 ПНЖК в усилении доступности NO за счет увеличения его продукции с помощью различных молекулярных механизмов.

Помимо увеличения производства NO, n-3 ПНЖК снижают окислительный стресс.Этот эффект является спорным, поскольку прооксидантная активность длинноцепочечных n-3 ПНЖК, особенно в высоких дозах, давно обсуждается [89]. Однако экспериментальные исследования, проведенные до сих пор на культуре клеток или в сосудистых руслах экспериментальных животных, показали, что относительно большие дозы n-3 ПНЖК улучшают функцию эндотелия за счет ослабления продукции ROS в результате прямого модулирующего воздействия на источники образования ROS, включая ферменты НАДФН-оксидаза и iNOS, что в конечном итоге приводит к снижению образования пероксинитрита [82, 83].В эндотелиальных клетках сетчатки в культуре, подвергнутой воздействию высокого содержания глюкозы, АЛК напрямую снижает информацию АФК и увеличивает активность супероксиддисмутазы (СОД) [90, 91]. О потенцировании концентраций эндогенных антиоксидантных ферментов в плазме как прямом эффекте перорального приема n-3 ПНЖК также сообщалось в других сообщениях [92].

Среди участников эндотелиальной дисфункции n-3 ПНЖК показали способность ослаблять клеточное и системное воспаление. В эндотелиальных клетках in vitro n-3 PUFA ослабляет активацию NF-κB, что приводит к снижению экспрессии VCAM-1 [90].Кроме того, n-3 ПНЖК обладают системным противовоспалительным действием, повышая уровни адипонектина в плазме [93] и подавляя выработку интерлейкина 6, интерлейкина 1β, растворимого E-селектина и CRP [94]. Эти эффекты являются дозозависимыми, поскольку для достижения противовоспалительного эффекта требуются относительно высокие дозы n-3 ПНЖК, и это не может исключать того факта, что косвенно эффект снижения уровня триглицеридов способствует улучшению функции эндотелия, часто наблюдаемой в этих условиях.

8. n-3 ПНЖК и эндотелиальная дисфункция: Исследования на людях in vivo

n-3 PUFA показывают потенциал улучшения эндотелиальной дисфункции за счет активации продукции NO с помощью различных механизмов и за счет снижения оксидативного стресса и воспаления сосудов (рис. 1). Во многих исследованиях оценивалось влияние n-3 ПНЖК на функцию эндотелия человека, и результаты были опубликованы в двух недавних метаанализах [95, 96], выводы которых не полностью совпадают. В целях обзора мы сосредоточимся на исследованиях, опубликованных за последние 5 лет.Одной из проблем, которую необходимо учитывать при оценке влияния добавок n-3 ПНЖК на функцию эндотелия, является недостаток данных о базальном обогащении n-3 ПНЖК в рассматриваемой популяции пациентов. Количество n-3 ПНЖК в биологических мембранах можно напрямую экстраполировать путем измерения индекса омега-3 в мембранах эритроцитов [97, 98] или путем определения концентраций EPA + DHA в плазме, которые показали хорошую корреляцию с их мембранными уровнями. [89]. Этот момент имеет решающее значение, поскольку при состояниях, характеризующихся истощением n-3 ПНЖК, их добавка может принести большую пользу.В недавнем исследовании, проведенном на экспериментальной модели менопаузы, дефицит n-3 ПНЖК, продемонстрированный низким индексом омега-3, был связан с эндотелиальной дисфункцией и повышенным окислительным стрессом, которые были устранены эффективным добавлением n-3 ПНЖК, что привело к нормализации омега-3 индекс [82]. При этом клинические испытания влияния n-3 ПНЖК на функцию эндотелия значительно разнородны по (i) количеству включенных участников; (ii) критериям включения: изучен возраст участников, состояние здоровья или болезненное состояние; (iii) ) маркеры эндотелиальной функции: в дополнение к расширению, опосредованному потоком, за последние 5 лет было протестировано не менее 7 различных классов суррогатных маркеров.Наиболее частыми тестируемыми категориями, в зависимости от их различных патофизиологических ролей, являются провоспалительные и противовоспалительные цитокины, эндотелиальные клетки-предшественники, маркеры активации тромбоцитов, фибринолиза, тромбоза и коагуляции, а также маркеры окислительного стресса [98-102] ; (iv) доза и продолжительность лечения: были протестированы дозы в диапазоне от 0,45 до 4 граммов, а также лечение в диапазоне от 4 до 52 недель [58, 103, 104]; (v) формы n-3 ПНЖК: EPA , DHA или ALA вводились отдельно или в комбинации; (vi) сопутствующая терапия: большинство исследований болезненных состояний не предоставляют точной информации о сопутствующей терапии, особенно о лекарствах, которые, как известно, улучшают функцию эндотелия, таких как статины и ингибиторы АПФ / блокаторы рецепторов ангиотензина.Наличие надежной сопутствующей терапии может улучшить эндотелиальную функцию независимо от n-3 ПНЖК (особенно в низких дозах) у пациентов с высоким риском. До сих пор в большинстве исследований осторожно предполагалось, что добавление n-3 PUFA может улучшить эндотелиальную функцию. Однако в настоящее время неясно, зависит ли амплитуда этого эффекта от состояния здоровья или болезни или от введенной дозы, или же композиция добавок n-3 ПНЖК по-разному влияет на результат. У курильщиков, для которых предвзятость сопутствующей терапии не является проблемой, два недавних исследования показали, что добавление n-3 ПНЖК в течение шести и двенадцати недель соответственно улучшает функцию эндотелия [54, 105].У пациентов с умеренным сердечно-сосудистым риском Seely et al. выполнили метаанализ, где снова качество и мощность имеющихся исследований не позволили сделать однозначный вывод [106]. Однако доказательства низкой силы, по-видимому, предполагают пользу n-3 ПНЖК при эндотелиальной дисфункции. Аналогичные результаты были получены у пациентов с высоким риском инфаркта миокарда [104], хотя недавний комплексный метаанализ и недавнее исследование в аналогичной популяции не подтверждают эти результаты [107, 108].

При рассмотрении пациентов со средним / высоким риском, принимающих политерапию, важен вопрос соотношения затрат и преимуществ с точки зрения клинической эффективности и потенциального вреда. Следовательно, необходимы более убедительные доказательства перед широкомасштабным назначением n-3 ПНЖК в этой популяции.

9. Эндотелиально-независимая вазодилатация и n-3 PUFA

Технически проточно-опосредованная дилатация является результатом как эндотелиальной вазодилатации (которая в основном зависит от NO), так и эндотелиально-независимой вазорелаксации.Последнее зависит от способности гладкомышечных клеток реагировать на оксид азота и, следовательно, измеряет целостность артериальной среды. Гипотензивный эффект n-3 ПНЖК отчасти можно объяснить этим механизмом. Следовательно, при измерении ящура in vivo у людей трудно проанализировать относительный вклад эндотелия и гладкомышечных клеток, если не вводится селективный агонист (агонист мускариновых рецепторов для EDD и донор NO для EID). Недавнее исследование, посвященное физиологическим механизмам EPA-индуцированной релаксации в легочных артериях на животной модели [109], показало, что в этих условиях вклад выделяемого эндотелием NO в вазодилатацию является значительным, в то время как этот вклад опосредован независимыми от эндотелия механизмами. незначительный.

Эти результаты согласуются с данными исследований на людях, показывающими, что при рассмотрении контролируемых испытаний по оценке EID не наблюдается значительного влияния n-3 ПНЖК на EID [96].

За счет воздействия как на жесткость артериальной стенки, так и на эндотелиальную дисфункцию n-3 ПНЖК могут благотворно влиять на ремоделирование артериальной стенки и сердечно-сосудистые исходы. Их плейотропное действие на системное воспаление, модуляцию липидного профиля и агрегацию тромбоцитов способствует снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний.Хотя анализ конкретного вклада структурного ремоделирования артерий в общий сердечно-сосудистый риск затруднен из экспериментальных исследований, проведенных в группах высокого риска, текущие результаты обнадеживают. Отсюда возникает необходимость крупномасштабных испытаний, о чем свидетельствует большая часть доступной литературы. Этот процесс, вероятно, будет включать отбор однородных популяций пациентов с точки зрения целевого заболевания, конечных точек и методов лечения.

Аббревиатуры
NO: Оксид азота
eNOS: Эндотелиальная синтаза оксида азота
iNOS: Индуцируемая синтаза оксида азота
NADPdenine Dinho:
АФК: Активные формы кислорода
TNFα: Фактор некроза опухоли альфа
IL-1β: Интерлейкин 1 бета
IL-6: Интерлейкин 6
ЦОГ-2: Циклооксигеназа-2
: Простагландин
SOD: Супероксиддисмутаза
AMPK: AMP-активированная протеинкиназа
EPAicoicosapenta: EPAicoicosapenta кислота
DHA: Докозагексаеновая кислота 900 32
ALA: Альфа-линоленовая кислота
ADMA: Асимметричный диметиларгинин
PWV: Скорость пульсовой волны
IMT: Толщина Intima-media
ED : Эндотелиально-зависимая дилатация
EID: Эндотелиально-независимая дилатация.
Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты для лечения и профилактики колоректального рака

Значение этого исследования

Что уже известно об этом предмете?
  • Двумя основными полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) омега (ω) -3, которые в природе содержатся в рыбе, являются эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота.

  • Доклинические исследования свидетельствуют о том, что ω-3 ПНЖК обладают противоколоректальной активностью (CRC).

  • Эпидемиологические данные связывают потребление ω-3 ПНЖК с пищей и снижение риска CRC.

  • Лечение ω-3 ПНЖК связано со снижением показателей пролиферации эпителиальных клеток слизистой оболочки, что является предполагаемым биомаркером риска развития колоректального рака в будущем.

Какие новые выводы?
  • EPA обладает химиопрофилактической эффективностью у пациентов с семейным аденоматозным полипозом.

  • ω-3 ПНЖК могут улучшить эффективность и переносимость противораковых химиотерапевтических препаратов.

  • Адъювантное лечение докозагексаеновой кислотой может улучшить выживаемость при раке груди и / или уменьшить кахексию, связанную с раком.

  • Механизмы действия ω-3 ПНЖК, вероятно, включают снижение синтеза простагландина E 2 и / или синтеза противовоспалительных резольвинов.

Как это может повлиять на клиническую практику в обозримом будущем?
  • Превосходный профиль безопасности и переносимости в сочетании с более широкими преимуществами для здоровья делает ω-3 ПНЖК сильными кандидатами в химиопрофилактику рака.

  • Роль EPA в профилактике «спорадической» колоректальной аденомы в настоящее время оценивается в дополнение к потенциальной роли у пациентов с семейным аденоматозным полипозом после колэктомии.

  • Испытание фазы II в настоящее время оценивает безопасность и эффективность EPA у пациентов с метастазами CRC в печень.

  • ω-3 ПНЖК могут сыграть роль в «третичной» профилактике рецидива CRC или в качестве дополнительной химиотерапии для установленного CRC.

Введение

Появляется все больше эпидемиологических, экспериментальных и клинических доказательств того, что омега (ω) -3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) обладают противоколоректальной активностью (CRC).ω-3 ПНЖК могут реально играть роль на нескольких этапах лечения CRC, от первичной профилактики CRC до «третичной» профилактики после лечения CRC и запущенного метастатического заболевания.

В этой статье мы обобщаем текущие знания о механистической основе, с помощью которой ω-3 ПНЖК, как считается, ослабляют CRC, прежде чем рассматривать экспериментальные данные, подтверждающие добавление ω-3 PUFA для профилактики и лечения CRC. Наконец, мы рассматриваем недавние клинические данные, которые теперь подтверждают активность против CRC у людей, и суммируем текущие клинические испытания потенциальной терапевтической роли ω-3 ПНЖК на различных стадиях колоректального канцерогенеза.

Полиненасыщенные жирные кислоты

Жирные кислоты представляют собой углеродные цепи с метильной группой на одном конце и карбоксильной группой на другом. Насыщенные жирные кислоты содержат только одинарные углерод-углеродные связи, тогда как ненасыщенные жирные кислоты содержат одну (мононенасыщенные) или несколько (полиненасыщенные) двойные углерод-углеродные связи. Представляющими интерес диетическими ПНЖК являются ПНЖК ω-3 и ω-6, названные так по положению первой двойной связи у третьего и шестого углерода от метильного (ω) конца соответственно (рис. 1).

Рисунок 1

Структура и номенклатура полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Cx: y ω-z относится к химической структуре, где x — число атомов углерода, y — число двойных связей углерод-углерод, а z — положение первой двойной связи углерод-углерод вдали от метила (ω). конец углеводородной цепи. Обратите внимание, что все двойные связи находятся в цис-конфигурации. Небольшие количества сопряженных ω-3 ПНЖК (которые содержат чередующиеся одинарные и двойные углерод-углеродные связи) также существуют в природе.

«Незаменимые» жирные кислоты — это те жирные кислоты, которые необходимы для биологических процессов, но которые люди не могут синтезировать и поэтому должны получать из пищевых источников. Как исходная ω-3 PUFA, α-линоленовая кислота, так и исходная ω-6 PUFA линолевая кислота присутствуют в растительных маслах. Люди могут легко метаболизировать линолевую кислоту с образованием ω-6 ПНЖК арахидоновой кислоты (АК). Однако эндогенная продукция ω-3 ПНЖК эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA) из α-линоленовой кислоты людьми настолько мала, что может быть незначительной.1 Таким образом, основные ω-3 ПНЖК EPA и DHA также считаются «незаменимыми» и получаются преимущественно из холодной воды, жирной рыбы, такой как скумбрия и лосось.

ПНЖК биологически важны, они играют роль в структуре и функции фосфолипидных мембран, а также в передаче сигналов в клетках и метаболизме липидов. ПНЖК могут высвобождаться из фосфолипидных мембран с помощью ферментов семейства фосфолипаз A2 и метаболизируются тремя основными путями: (i) путем циклооксигеназы (COX), (ii) путем липоксигеназы (LOX) и (iii) путем цитохрома P450. моноксигеназный путь.Метаболиты, полученные из ω-6 PUFA AA, такие как простагландин (PG) E 2 , обычно являются провоспалительными и связаны с инициацией и развитием колоректального канцерогенеза, тогда как метаболиты, полученные из ω-3 PUFA (например, PGE 3 ) являются менее провоспалительными и могут даже обладать противораковыми свойствами. Уже имеются прекрасные обзоры метаболизма ω-3 ПНЖК 2, влияния ингибирования метаболизма АК на пролиферацию клеток3 и влияния метаболитов ω-6 и ω-3 ПНЖК на колоректальный канцерогенез.4

Считается, что ω-3 ПНЖК, помимо их потенциальной роли в лечении и профилактике CRC, обладают рядом других преимуществ для здоровья. ω-3 ПНЖК (обычно смесь EPA и DHA в виде рыбьего жира) широко доступны в виде «нутрицевтиков». Наиболее убедительные доказательства положительного воздействия ω-3 ПНЖК на сердечно-сосудистую систему.5 Имеются некоторые данные о пользе у пациентов, перенесших инфаркт миокарда5, 6, но также нет уверенности в том, обладают ли ω-3 ПНЖК антиаритмогенными или проаритмогенными свойствами.5 6 ω-3 ПНЖК также по-разному участвуют в лечении воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита, возрастной макулопатии и нейродегенеративных заболеваний.7

ω-3 ПНЖК

  • являются «необходимыми» питательными веществами

  • являются в больших количествах содержится в жирной рыбе

  • также широко доступны в виде нутрицевтиков, отпускаемых без рецепта.

  • имеют широкую пользу для здоровья, включая профилактику сердечно-сосудистых заболеваний.

  • может обладать противораковыми свойствами.

Механизмы противоопухолевой активности ω-3 ПНЖК

Текущие знания о противоопухолевой активности ω-3 ПНЖК были всесторонне рассмотрены в другом месте.2 4 8 Краткое изложение, сосредоточенное на более поздних результатах, представлено здесь. Были предложены три основных противоопухолевых активности ω-3 ПНЖК: (i) модуляция активности ЦОГ; (ii) изменение динамики мембраны и функции рецепторов клеточной поверхности и (iii) усиление клеточного окислительного стресса.Недавно описанные новые противовоспалительные липидные медиаторы, полученные из EPA и DHA, включая резольвины, протектины и марезины, представляют четвертый потенциальный противоопухолевый механизм действия ω-3 PUFA.

Модуляция активности ЦОГ

ЦОГ-2-зависимый синтез PG в слизистой оболочке толстой кишки, в частности PGE 2 , как полагают, играет решающую роль на ранних стадиях колоректального канцерогенеза.9 EPA может действовать как альтернативный субстрат для ЦОГ-2 вместо АК, что приводит к снижению образования про-онкогенных PG 2-й серии (например, PGE 2 ) в пользу PG 3-й серии (например, PGE 3 ) в нескольких типах ячеек, включая ячейки CRC (рисунок 2).2 10 11 PGE 3 обладает противоопухолевой активностью против клеток рака легкого человека in vitro11 и ингибирует проанцерогенный PGE 2 -EP4-рецепторную передачу сигналов в клетках CRC человека. switch ‘был продемонстрирован в слизистой оболочке толстой кишки крыс, получавших рыбий жир. 12 Однако снижение синтеза PGE 2 и / или генерации PGE 3 после обработки EPA еще предстоит продемонстрировать в ткани CRC человека.

Рисунок 2

Влияние эйкозапентаеновой кислоты (EPA) без или с одновременным лечением аспирином на активность циклооксигеназы (COX).(A) Когда арахидоновая кислота (АК), полученная в основном из диетической ω-6 полиненасыщенной жирной кислоты (ПНЖК) линолевой кислоты в «вестернизированных» диетах, является основным субстратом для ЦОГ-1 и ЦОГ-2, преобладающего простагландина (PG) в колоректальной ткани — PGE 2 . ЦОГ-2 является преобладающей изоформой ЦОГ в диспластической и злокачественной колоректальной ткани.9 (B) EPA может действовать как альтернативный субстрат для обоих ферментов ЦОГ. Он эффективно подавляет активность ЦОГ-1, но модулирует ферментативную активность ЦОГ-2, так что PGH 3 является основным продуктом.2 PGH 3 затем преобразуется в другие PG из трех рядов, такие как PGE 3 , последующими синтазами PG. Хотя K M для EPA аналогичен AA, ферментативный оборот для EPA примерно в три раза меньше, чем для AA, так что общим результатом является снижение COX-2-зависимого синтеза PGE 2 и одновременное появление меньших количеств PGE 3 .2 (C) Аспирин необратимо ацетилирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Это приводит к эффективному подавлению активности ЦОГ-1.Однако ацетилированный СОХ-2 может метаболизировать EPA с образованием 18R-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты (HEPE) и 18S-HEPE вместо PGH 3 . В свою очередь, HEPE могут метаболизироваться 5-липоксигеназой (5-LOX), генерируя резольвины E-серии, в сочетании со снижением уровня PGE 2 в тканях. 28 Резольвины D-серии образуются в результате метаболизма докозагексаеновой кислоты липоксигеназой. зависимые пути.

Известно, что DHA также связывает субстратный канал COX-2 и ингибирует активность COX-2, 13 хотя биохимия метаболизма DHA изоформами COX и последующее производство липидных медиаторов ниже по течению плохо изучены по сравнению с EPA.2

Изменение динамики мембраны и функции рецепторов клеточной поверхности

Есть некоторые свидетельства того, что включение ω-3 ПНЖК в клеточные фосфолипидные мембраны изменяет текучесть, структуру и / или функцию липидных рафтов или калвеол.14 и микродомены, богатые холестерином, которые свободно плавают в клеточной мембране. Локализация рецепторов клеточной поверхности, таких как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) 15, в липидных рафтах, как полагают, имеет решающее значение для передачи сигналов нижестоящих рецепторов, контроля пролиферации и апоптоза.16 17

Повышенный окислительный стресс

ω-3 ПНЖК могут оказывать противоопухолевое действие за счет изменения клеточного окислительно-восстановительного состояния и увеличения окислительного стресса. ПНЖК обладают высокой способностью к перекислению, что приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), таких как супероксидный радикал. Многие опухолевые клетки демонстрируют измененные клеточные пути обработки ROS, включая истощение основного внутриклеточного антиоксиданта, глутатиона. Предполагается, что последующее повышение внутриклеточных уровней АФК с помощью ω-3 ПНЖК вызывает апоптоз раковых клеток.18 Потенциально полезное взаимодействие между ω-3 ПНЖК и пищевыми волокнами, приводящее к индукции апоптоза колоноцитов, было элегантно изучено Чапкиным и его коллегами. 19–21 Доказано, что ДГК усиливает окислительный стресс и апоптоз колоноцитов, вызванные короткоцепочечным продуктом ферментации. бутират жирных кислот через внутренние и внешние пути апоптоза.22–24

Относительный вклад этих трех активностей в противораковые свойства ω-3 ПНЖК и взаимодействие между ними неясны.Например, ω-3 ПНЖК могут изменять функцию EGFR, изменяя поведение рецепторов в липидных рафтах, но EPA может также снижать трансактивацию EGFR за счет снижения синтеза PGE 2 .25 Активация рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, с помощью ω-3 PUFA. также распознается, но неизвестно, происходит ли это напрямую или через изменения метаболизма ЦОГ, тем самым изменяя уровни PGD 2 или 15-дезокси PGJ 2 0,26

Новые противовоспалительные липидные медиаторы

В присутствии аспирина, который необратимо ацетилирует фермент ЦОГ, EPA стимулирует ЦОГ-2-зависимое производство резольвина (Rv) E1 (5S, 12R, 18R-тригидроксиэйкозапентаеновой кислоты) посредством метаболизма 18R-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты с помощью 5-LOX (рисунок 2).27 18R-RvE1 был обнаружен в плазме здоровых добровольцев в количествах нг / мл после приема аспирина и EPA28. Совсем недавно синтез 18S энантиомера RvE1 был продемонстрирован после лечения EPA и аспирином у здоровых добровольцев.29. Резольвины серии E могут также продуцироваться независимо от ЦОГ путем прямого метаболизма цитохрома Р450 EPA.30

Метаболизм ДГК может продуцировать резольвины серии D через LOX-зависимый путь с образованием 17S-резольвинов или через ацетилированный ЦОГ-2. приводящий к синтезу 17R-резольвина.31 DHA также может метаболизироваться посредством лейкоцитов с образованием 17S-докозатриенов, называемых протектинами31, или с помощью опосредованных макрофагами путей с образованием продуктов, производных 14-LOX, называемых марезинами.32 Все эти недавно описанные семейства липидных медиаторов, полученных из EPA и DHA. обладают противовоспалительной активностью и активностью по разрешению воспаления в моделях острого воспаления на животных.32 33

Передача клеточных сигналов через эти новые семейства липидных медиаторов лучше всего охарактеризована для RvE1. Как 18R, так и 18S энантиомеры RvE1 являются лигандами для рецепторов, связанных с G-белками ChemR23 и BLT1.29 Было показано, что RvE1 индуцирует экспрессию кишечной щелочной фосфатазы в клетках CRC человека ChemR23-зависимым образом и устраняет химически индуцированный колит у мышей. 34 В настоящее время неизвестно, проявляют ли резольвины, полученные из ω-3 PUFA, противоопухолевую активность. Однако известно, что ChemR23-зависимая передача сигналов RvE1 ингибирует активацию ядерного фактора κB, который является критическим регулятором ранней стадии колоректального канцерогенеза.35

Хотя ω-3 ПНЖК обладают иммуномодулирующей активностью, включая изменение активации Т-клеток и продукция цитокинов, 36 вкладу любого воздействия на противоопухолевый иммунный надзор за хозяином в противораковую активность ω-3 ПНЖК до настоящего времени уделялось относительно мало внимания.Исследования in vitro показали, что и EPA, и DHA могут подавлять ангиогенез.37 38 Вопрос о том, вносит ли отрицательная регуляция передачи сигналов стромально-эпителиальных клеток и / или ангиогенного ответа вклад в противоопухолевую активность ω-3 ПНЖК in vivo, требует дальнейшего изучения.

ω-3 ПНЖК для профилактики CRC

Эпидемиологические наблюдения

Связь между диетическим балансом ω-3: ω-6 ПНЖК и риском CRC возникла в результате эпидемиологических исследований, которые наблюдали снижение показателей CRC в Гренландии и на Дальнем Востоке по сравнению с с западным населением.39 Хотя результаты эпидемиологических исследований были разными, они, как правило, сообщали о небольшом снижении риска КРР с увеличением потребления рыбы с пищей, что подтверждается вторым экспертным отчетом о пищевых продуктах, питании и профилактике рака. Всемирный фонд исследований рака и Американский институт исследований рака в 2007 году.40

Интерпретации эпидемиологических исследований препятствовала неоднородность дизайна исследований. Использование пищевых вопросников для регистрации рациона является субъективным и не всегда позволяет различать жирную рыбу, такую ​​как сардины (с высоким содержанием ω-3 ПНЖК), и нежирную рыбу, такую ​​как треска (более низкое содержание ω-3 ПНЖК).Более того, в исследованиях не всегда проводится различие между обработанной (копченой или соленой) и непереработанной рыбой, что может искажать данные наблюдений о риске CRC.40 Метаанализ 19 проспективных когортных исследований был ограничен неоднородностью исследований и широкой вариабельностью как частоты. потребления рыбы и отчетности о показателях исхода (например, граммы / день, порции / неделя, ω-3 ПНЖК г / день) .41 Метаанализ данных о заболеваемости CRC можно было провести только в 14 из 19 исследований. Он продемонстрировал небольшое, но значительное снижение относительного риска (ОР) заболеваемости CRC на 12% между самым высоким (1–7 порций или 210–590 г рыбы в неделю) и самым низким (0–1 порция или 0–100 г рыбы в неделю). группы потребления рыбы.Суммарное снижение ОР вырос до 22% в тех исследованиях, где разница в потреблении рыбы между высшими и низшими категориями составляла не менее семи порций рыбы в месяц.

После этого метаанализа два крупных обсервационных исследования продемонстрировали значительную обратную взаимосвязь между потреблением / уровнями ω-3 ПНЖК и риском колоректальной неоплазии. Первое, исследование случай-контроль с участием 1872 пациентов (929 случаев дистального CRC и 943 контрольных), оценило потребление ω-3 и ω-6 ПНЖК на основе подробных индивидуальных диетических интервью.42 Исследование показало значительное дозозависимое снижение риска CRC для общего потребления ω-3 ПНЖК (OR = 0,61 для самого высокого и самого низкого квартилей), а также для индивидуального потребления EPA и DHA. Во втором исследовании уровни ПНЖК в сыворотке крови были измерены у 861 пациента, перенесшего эндоскопию. 43 У триста шестьдесят трех пациентов была диагностирована колоректальная аденома (ы), а 498 пациентов без полипов служили контролем. При сравнении сывороточных уровней ω-3 ПНЖК (в процентах от общих уровней ПНЖК) было отмечено значительное снижение риска колоректальной аденомы (OR = 0.67) между первым тертилем (<1,8% ω-3 ПНЖК) и третьим тертилем (> 2,3% ω-3 ПНЖК). Напротив, наблюдалось значительное увеличение риска колоректальной аденомы (OR = 1,68) между первым тертилем (<58,9%) и третьим тертилем (> 62,8%) содержания ω-6 ПНЖК в сыворотке.

Исследования на животных

Дифференциальный эффект ω-3 и ω-6 ПНЖК был продемонстрирован на ряде животных моделей ранней стадии колоректального канцерогенеза, имеющих отношение к профилактике CRC. Эти исследования представлены в таблице 1.Введение канцерогенов азоксиметана или 1,2-диметилгидразина вызывает развитие колоректальных аберрантных очагов крипт (ACF) через 6–8 недель, до развития колоректальных аденом и аденокарцином через 8 месяцев. Все эти поражения широко использовались в качестве конечных точек для сравнения эффектов добавления ω-3 и ω-6 ПНЖК на «спорадический» колоректальный канцерогенез. В качестве альтернативы исследовали влияние ω-3 и ω-6 ПНЖК на количество аденом на мышиной модели семейного аденоматозного полипоза (FAP) Apc Min / + .

Таблица 1

Доклинические исследования in vivo добавки ω-3 ПНЖК для предотвращения CRC

Исследования на грызунах, получавших диету с добавлением ω-3 ПНЖК, в сравнении с эквивалентной диетой с добавлением ω-6 ПНЖК или контролем с низким содержанием жиров Контрольная диета (таблица 1) неизменно сообщала о снижении на 20–50% случаев химически индуцированных опухолей, 19 45 47 48 50 52 53 55 56 64 вместе с 30–70% снижением множественности опухолей, как канцерогенов, так и Apc мин. / + исследования на мышах.44 45 50 53 58 59 61 64 В исследованиях с использованием количества ACF в качестве первичной конечной точки (таблица 1) сообщалось об эффекте аналогичной величины при добавлении ω-3 PUFA.54–56 59 Редди и Сьюги продемонстрировали, что добавление ω-3 ПНЖК снижает частоту химически индуцированных опухолей толстой кишки при введении в фазе до или после инициации по сравнению с добавлением ω-6 ПНЖК.46 При применении в обеих фазах частота опухолей еще больше снижалась. вдвое меньше, чем у контрольных животных с низким содержанием жира. Дальнейшие исследования показали, что эти эффекты напрямую связаны с добавлением ω-3 ПНЖК, а не просто с уменьшением потребления ω-6 ПНЖК53, 65 66 Хотя в большинстве исследований in vivo сравнивали смесь ЭПК и ДГК, внимание обращается на несколько исследований либо напрямую сравнивают EPA и DHA, 60 или используют EPA45 61 64 или DHA 49 51 58 в качестве отдельных агентов.В целом аналогичные результаты были продемонстрированы с каждым из двух основных ω-3 ПНЖК. Эффект введения рыбьего жира на индуцированную азоксиметаном множественность ACF у крыс также был протестирован в сочетании с бутиратом продукта ферментации волокон. Крим и его коллеги продемонстрировали, что бутират снижает количество АКФ у крыс, которым вводили рыбий жир, но не кукурузное масло (богатое ω-6 ПНЖК) .20

Одно недавнее исследование показало, что пищевые добавки с большим количеством (6%) ДГК усугубляют воспаление толстой кишки и дисплазия на мышиной модели индуцированного инфекцией рака, ассоциированного с колитом.57 Зависимость доза-ответ между потреблением ω-3 ПНЖК и кишечным онкогенезом на животных моделях рака, ассоциированного с колитом, требует дальнейшего изучения.

Анализ содержания ПНЖК в слизистой оболочке неизменно демонстрирует включение ω-3 ПНЖК за счет содержания АК у грызунов с добавлением ω-3 ПНЖК по сравнению с контролем 45 49 50 вместе с уменьшением содержания PGE в слизистой оболочке 2 , 12 45 60–62 снижение пролиферации клеток слизистой оболочки 47 50 54 и увеличение апоптоза клеток слизистой оболочки 12 19 20 54 62 (таблица 1).

ω-3 ПНЖК в лечении CRC

Исследования in vitro

Во многих исследованиях in vitro изучалась противоопухолевая активность ω-3 ПНЖК против клеток CRC человека, причем лечение EPA и DHA было связано со снижением клеточной пролиферации67– 74 и повышенный апоптоз.68 69 72 75 Из нескольких исследований, сравнивающих EPA и DHA, остается неясным, есть ли какие-либо существенные различия в антипролиферативной и / или проапоптотической активности. Calviello et al. Сообщили о более выраженном сокращении количества клеток с помощью EPA, чем с DHA, 71 тогда как Chen и Istfan сообщили о меньшем количестве клеток с DHA, чем с EPA, и что только DHA индуцировала апоптоз.72 Было показано, что как ω-3 ПНЖК снижают экспрессию ЦОГ-2, так и продукцию PGE 2 .10 69 71 76 ω-3 ПНЖК также снижают клеточный рост ЦОГ-отрицательных клеток CRC, что позволяет предположить, что активность ω-3 против CRC 3-ПНЖК происходит как через ЦОГ-зависимые, так и независимые механизмы.67 Повышение текучести мембран73 и перекисное окисление липидов, 73 74, а также снижение фактора роста эндотелиальных клеток сосудов, β-катенина, рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), BCL-2 уровни матриксной металлопротеиназы и снижение передачи сигналов киназы-1/2, связанной с внеклеточными сигналами, были продемонстрированы на линиях клеток CRC человека, обработанных ω-3 PUFA.17 69 71 72 75 77

Исследования на животных

Влияние добавления ω-3 и ω-6 ПНЖК на рост клеточных линий CRC человека, выращенных как опухоли ксенотрансплантата у мышей с ослабленным иммунитетом, широко изучалось (таблица 2). У грызунов, получавших ω-3 ПНЖК, наблюдалось последовательное уменьшение размера ксенотрансплантата на 40–60% по сравнению с контрольной группой.67 71 81 Подобные результаты были получены при исследованиях опухолей аллотрансплантата клеток CRC грызунов (таблица 2) 65 78 79 82 84 Подобно данным, полученным на моделях химиопрофилактики, содержание ω-3 ПНЖК в опухолях увеличивалось за счет АК у животных, получавших ω-3 ПНЖК, 67 79 80 82 вместе со снижением экспрессии ЦОГ-2,65 71 снижение уровня PGE 2 71 в тканях и уменьшение васкуляризации опухоли.71 Конъюгированный EPA (рисунок 1) показал противоопухолевую активность против опухолей клеток CRC человека DLD-1 у мышей nude, что было связано с повышенным перекисным окислением липидов.83

Таблица 2

Доклинические исследования ω-3 PUFA in vivo добавка для лечения CRC

Модели метастазов CRC

В меньшем количестве доклинических исследований изучалось влияние добавления ω-3 ПНЖК на развитие метастатического заболевания. В двух исследованиях моделировали метастазирование печени путем инъекции клеток CRC в воротную вену или верхнюю брыжеечную вену, а в третьем — путем инъекции в селезенку.Ивамото и др. Продемонстрировали снижение количества и размера метастазов в печень на 40% и 44% у крыс, получавших EPA (9,5% масс. В виде этилового эфира) по сравнению с контрольной группой. Это было связано со снижением индекса пролиферации опухолевых клеток (PI), но без изменения индекса апоптоза (AI) и подавлением молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1). Крысы, получавшие диету с высоким содержанием ω-6 ПНЖК, показали трехкратное увеличение количества и 1,5-кратное увеличение размера метастазов.85 Более недавнее исследование смеси EPA / DHA (1.96% рыбий жир; Соотношение EPA: DHA 3: 2) продемонстрировало снижение на 70% заболеваемости и на 50% уменьшение размера печеночных и внепеченочных метастазов, а также на 30% уменьшение опухолей, экспрессирующих VCAM-1.86

Напротив, Griffini et al. продемонстрировали 10-кратное увеличение метастазов в печени у крыс, получавших смесь EPA / DHA (20% рыбьего жира по весу; соотношение EPA: DHA приблизительно 3: 2) по сравнению с 5% контрольными соевыми бобами и четырехкратное увеличение по сравнению с теми животные получали добавку 20% сафлорового масла (с высоким содержанием ω-6 ПНЖК).87 Это было связано с увеличением соотношения веса печени и тела и увеличением количества митотических опухолевых клеток в группе ω-3 ПНЖК. Эти результаты трудно согласовать с другими доклиническими данными, но 20% препарат рыбьего жира, использованный в этом исследовании, представляет собой гораздо более высокую дозу, чем та, которая используется в любом другом исследовании in vivo, и намного превышает любую клинически достижимую дозу для людей. .

В двух дальнейших исследованиях смоделировано влияние добавления ω-3 ПНЖК на развитие легочных метастазов путем измерения колонизации легких после инъекции клеток CRC в хвостовую вену.78 79 Один продемонстрировал, что добавление либо EPA, либо DHA (аликвоты 0,1 мл в день 98% чистого EPA или этилового эфира DHA) было связано со значительно меньшим количеством колонизаций в легких через 12 дней по сравнению с контролем (на 54% и 58% меньше колоний, соответственно). .79 Другое исследование показало, что, хотя добавление сафлорового масла с высоким содержанием жира (24,7% по весу в течение 30 дней до прививки) вызывало пятикратное увеличение количества легочных колоний, не было разницы в низком (5%) или высоком (24,7%) количестве. %) потребление ω-3 ПНЖК на количество метастазов по сравнению с контролем.78

Фармакология, безопасность и переносимость ω-3 ПНЖК у людей

Биодоступность препаратов ω-3 ПНЖК

Биодоступность ω-3 ПНЖК сильно варьируется и зависит от формы ω-3 ПНЖК, т.е. способ введения и время приема — например, с едой. Пищевые ПНЖК абсорбируются в основном в тонком кишечнике. ω-3 ПНЖК в форме свободных жирных кислот (СЖК) абсорбируются более эффективно, чем в форме триглицеридов или этилового эфира.88 89 Лоусон и Хьюз продемонстрировали> 95% абсорбции пероральной дозы EPA и DHA (измеряемой по содержанию ПНЖК в плазме) при введении здоровым добровольцам в форме FFA, тогда как абсорбция в формах триглицерида и этилового эфира составляла приблизительно 65% и 21%, соответственно.89 Считается, что эти различия связаны со способностью энтероцитов непосредственно абсорбировать ω-3 ПНЖК в форме FFA, тогда как абсорбция тех, которые находятся в формах этилового эфира и триглицерида, требует предварительного гидролиза липазой поджелудочной железы.89 Липаза поджелудочной железы гидролизует жирные кислоты из трех положений основной цепи триглицеридов с разной скоростью.90 Следовательно, биодоступность дополнительно осложняется вариациями в распределении жирных кислот в положениях sn-1, sn-2 и sn-3 в рыбьем жире из морские млекопитающие, морская рыба и пищевые добавки с рыбьим жиром.91 92 Совместная абсорбция с другими диетическими жирами, абсорбция в виде мицелл, а не прямая абсорбция через стенку кишечника, а также различное действие желудочной липазы и всасывание в желудке также могут влиять на биодоступность.Эти переменные затрудняют прямое сравнение доз и исходов в различных клинических исследованиях (и исследованиях на животных).

Продолжительность приема ω-3 ПНЖК

В клинических исследованиях существуют значительные различия в продолжительности приема ω-3 ПНЖК, от 4 недель до 6 месяцев. Они суммированы в таблице 3. Исследования показали, что максимальное включение ω-3 ПНЖК, вводимых перорально, в плазму и слизистую оболочку толстой кишки происходит в течение 3 недель.103 104 Hillier et al давали рыбий жир (3,2 г EPA + 2,2 г DHA ежедневно) 11 пациентам с активным воспалительным заболеванием кишечника и брали образцы биопсии толстой кишки через 3, 6 и 12 недель. 104 Через 3 недели содержание EPA в слизистой оболочке увеличилось в семь раз. и содержание DHA увеличилось вдвое. Эти уровни поддерживались, но не повышались в течение 12 недель исследования. Напротив, содержание АК существенно не снизилось до 6 недель лечения. Содержание PGE 2 в слизистой оболочке толстой кишки упало до 45% от исходных значений после 3 недель приема добавок с рыбьим жиром и лишь немного упало до 43% от исходного значения через 12 недель.Аналогичным образом, у восьми здоровых добровольцев, принимавших 1,4–4,2 г ЭПК ежедневно в течение 12 недель, значительное максимальное увеличение содержания ЭПК в плазме, тромбоцитах, нейтрофилах, моноцитах и ​​лимфоцитах наблюдалось через 2 недели, тогда как содержание АК значительно снизилось только к 12 неделе.103

Таблица 3

Клинические исследования лечения ω-3 PUFA на биомаркеры колоректальной слизистой оболочки и номер полипа

Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что повышение содержания EPA и DHA в слизистой оболочке, а не снижение содержания ω-6 PUFA, способствует снижению в PGE 2 уровней.Включение тканевой ω-3 ПНЖК на плато у людей происходит через несколько недель. Оптимальная продолжительность лечения ω-3 ПНЖК, необходимая для достижения максимального противоопухолевого эффекта, еще не установлена.

Побочные эффекты

Составы ω-3 ПНЖК обычно очень хорошо переносятся. В таблице 3 суммированы побочные эффекты, о которых сообщалось в исследованиях на людях влияния добавления ω-3 ПНЖК на параметры колоректальной слизистой оболочки и колоректальные полипы. Прекращение участия в исследовании из-за непереносимости EPA в недавнем исследовании III фазы EPA-FFA 2 г в день было только 3.4% .102 В предыдущем исследовании фазы II с тем же препаратом наиболее частое нежелательное явление со стороны желудочно-кишечного тракта, диарея, было связано с суточной дозой EPA 2 г (14,0%), но не с дозой 1 г (2%, cf . плацебо 7,8%), что предполагает снижение дозы как потенциальную стратегию для поддержания лечения ω-3 ПНЖК, если диарея действительно возникает.64

Превосходный профиль безопасности и переносимости добавок ω-3 ПНЖК подтверждается крупными исследованиями воздействия ω-3 ПНЖК при сердечно-сосудистых заболеваниях.В исследовании профилактики GISSI 2836 пациентам давали 0,85 г ω-3 ПНЖК в течение 3,5 лет.105 Наиболее частыми побочными эффектами были желудочно-кишечные расстройства (4,9%) и тошнота (1,4%). Только 3,8% пациентов прекратили прием препарата. Желудочно-кишечные симптомы, как правило, включают легкую диарею, несварение желудка, отрыжку или « рыбный » привкус.106 107 В исследовании, в котором использовалась более высокая доза 6,9 г EPA + DHA ежедневно в течение 6 месяцев, желудочно-кишечные расстройства сообщили 7% из 275 пациентов, но также 8% пациентов, принимающих капсулы плацебо (кукурузное масло).108

Для получения более подробной информации читателю рекомендуется ознакомиться с краткими обзорами безопасности и токсикологии EPA и DHA, составленными Kim et al92 и Lien. 109

Риск кровотечения

ω-3 ПНЖК обладают антитромбоцитарной активностью, которая, как считается, из-за снижения ЦОГ-1-зависимой продукции тромбоксана А 2 из АК в тромбоцитах, что приводит к снижению активации и агрегации тромбоцитов.110 Однако опасение, что ω-3 ПНЖК могут увеличивать кровотечение, не было реализовано клинически, даже при совместном применении с аспирином.Недавний обзор показал, что у более чем 4000 пациентов, принимающих ω-3 ПНЖК, перенесших каротидную эндартерэктомию, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику или коронарное шунтирование, избыточное кровотечение практически отсутствовало.106 111

Загрязнения окружающей среды

Хотя было высказано предположение, что рыбий жир может содержать потенциально токсичные уровни тяжелых металлов (например, ртути), экологических токсинов и жирорастворимых витаминов, все из которых могут накапливаться в рыбе, нет никаких доказательств, подтверждающих это на практике.106 112 Методы экстракции и очистки, используемые при производстве добавок рыбьего жира, приводят к незначительному или неопределяемому уровню таких токсинов, 106 112 и поэтому препараты рыбьего жира, вводимые в суточных дозах до 2 г / день, классифицируются Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Администрация (FDA) как «в целом считается безопасной».

Трансляционные исследования колоректальных биомаркеров человека и содержания ω-3 ПНЖК

Исследования биомаркеров слизистой оболочки

Длительная естественная история колоректального канцерогенеза у людей не позволяет использовать заболеваемость CRC как первичная конечная точка в клинических интервенционных исследованиях и 3-5-летний интервенционный период обычно требуются для испытаний профилактики аденомы (полипа).Поэтому многие исследователи измерили эффект введения ω-3 ПНЖК на предполагаемые биомаркеры слизистой оболочки будущего риска КРР, такие как частота митозов эпителиальных клеток в микродиссектированных целых криптах или иммуногистохимия антигена «пролиферации» Ki-67. Дизайн таких исследований и их основные результаты приведены в таблице 3.

Мы выявили восемь исследований перорального приема ω-3 ПНЖК у пациентов с предыдущими «спорадическими» колоректальными аденомами (таблица 3), в которых были получены образцы биопсии слизистой оболочки толстой кишки. при эндоскопии до и после приема ω-3 ПНЖК.В двух исследованиях использовались EPA-FFA, тогда как в других использовалась смесь рыбьего жира, содержащая EPA и DHA в различных пропорциях в форме этилового эфира или триглицерида. В шести из восьми исследований наблюдалось снижение индекса пролиферации эпителиальных клеток слизистой оболочки на 13–70% по сравнению с соответствующей группой плацебо.64 93 94 96 97 100 В этих исследованиях, сравнивающих разные дозы ω-3 ПНЖК, дозозависимое снижение ИП наблюдался.94 96

Напротив, два исследования не показали изменения ИП после введения 2.4 г ω-3 ПНЖК в день в течение 12 недель98 или низкие дозы ω-3 ПНЖК (400 мг DHA + 100 мг EPA / день) в течение 1-2 лет.99 Последнее исследование действительно продемонстрировало 50% увеличение AI и усиление экспрессии. проапоптотического белка BAX. Хотя доклиническая работа in vivo предполагает, что ω-3 ПНЖК могут обладать анти-CRC активностью за счет увеличения апоптоза, AI был измерен только в двух других исследованиях, которые продемонстрировали значительное увеличение AI после 3-6 месяцев лечения EPA 2. г ежедневно.64 100 Еще одно исследование отметило более скромное снижение ИП на 16% после 28 дней приема у здоровых добровольцев.95 В этих исследованиях, измеряющих содержание ПНЖК в слизистой оболочке, во всех исследованиях, кроме одного, наблюдалось значительное увеличение DHA и EPA в слизистой оболочке вместе со снижением AA в слизистой оболочке (таблица 3).

Исследования по профилактике полипов

Пациенты с FAP имеют гетерозиготную мутацию зародышевой линии в гене аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC). После соматической потери второго аллеля APC развиваются множественные колоректальные аденомы, и рекомендуется профилактическая колэктомия для предотвращения CRC. Пациентам, которым выполняется полная колэктомия с илеоректальным анастомозом, требуется регулярное эндоскопическое наблюдение за оставшейся прямой кишкой, которая остается подверженной риску возникновения новых полипов.Исследования потенциальных химиопрофилактических агентов у этих пациентов позволяют использовать размер и количество полипов в качестве конечных точек в течение относительно короткого (6–12 месяцев) периода времени.

В недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы изучали лечение EPA-FFA 2 г в день в течение 6 месяцев у пациентов (n = 58) с FAP, которым ранее была выполнена колэктомия и илеоректальный анастомоз.102 Множественность полипов прямой кишки. и размер были измерены путем слепой видеоэндоскопической оценки области татуировки на исходном уровне и через 6 месяцев.В группе EPA наблюдалось снижение количества полипов на 22,4% по сравнению с плацебо (p = 0,01), аналогичная величина уменьшения наблюдалась с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом.113 В соответствии с предыдущими исследованиями, значительное увеличение уровни EPA слизистой оболочки были замечены. Демонстрация химиопрофилактической эффективности EPA-FFA у пациентов с FAP привела к финансированию рандомизированного плацебо-контролируемого исследования EPA-FFA у пациентов, у которых были удалены «спорадические» колоректальные аденомы и которым требуется дальнейшее колоноскопическое наблюдение (http: / / www.eme.ac.uk/funded_projects/).

Было выявлено только одно дальнейшее исследование профилактики полипов.101 В этом небольшом исследовании пяти пациентам, которые ранее перенесли колэктомию по поводу FAP или которым было удалено более 30 колоректальных полипов эндоскопически, давали 2,2 г DHA + 0,6 г EPA ежедневно в течение 1-2 лет. 101 Никаких значительных изменений в количестве полипов не наблюдалось. У одного пациента развился проксимальный CRC, у второго — рак легких, а у третьего — рак эндометрия до прекращения исследования. В опубликованном отчете не уточняется, было ли это исследование прекращено преждевременно, и не указывается планируемый размер выборки для исследования.

Клинические испытания ω-3 ПНЖК у пациентов с CRC

Лечение одним агентом

Несмотря на убедительные доказательства прямой анти-CRC активности ω-3 ПНЖК in vitro и на моделях животных, не было опубликованных исследований, изучающих противоопухолевый эффект ω-3 ПНЖК у пациентов с первичным или метастатическим CRC. В настоящее время авторы набирают пациентов для фазы II исследования безопасности и эффективности перорального приема 2 г EPA-FFA в день у пациентов, ожидающих операции по поводу метастазов колоректального рака в печени (CRCLM) (NCT01070355).Первичные конечные точки тканевых биомаркеров (пролиферация опухолевых клеток, апоптоз и ангиогенез) подтверждаются механистическими анализами, изучающими, происходит ли переключение PGE 2 -PGE 3 в ткани CRC. Авторам известно только об одном дополнительном испытании, зарегистрированном на http://clinicaltrials.org/ (NCT00942292), в котором изучается влияние парентерального препарата рыбьего жира на ангиогенез опухоли при CRCLM. ω-3 рыбий жир также исследуется для лечения распространенного рака простаты (NCT00996749), а также для профилактики и лечения рака груди (NCT01282580, NCT00627276).

Адъювантная терапия с традиционной химиолучевой терапией

Доказано, что ДГК усиливает проапоптотические свойства 5-фторурацила в отношении нескольких клеточных линий CRC со снижением экспрессии антиапоптотических белков BCL-2 и BCL-X L .114 Более того, добавление смеси рыбьего жира (55% ЭПК, 45% ДГК) к 5-фторурацилу синергетически снижает пролиферацию клеток CRC.115 Подобные результаты были продемонстрированы на моделях CRC грызунов.116 Эти результаты дополняют результаты комбинированного рыбьего жира. лечение другими химиотерапевтическими препаратами in vitro и in vivo для других солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований.117

Мы нашли только одно опубликованное исследование противоопухолевых эффектов сочетания ω-3 ПНЖК с химиотерапией на людях. В исследовании фазы II оценивали добавление 1,8 г DHA ежедневно к схеме химиотерапии на основе антрациклинов при метастатическом раке молочной железы. Пациенты были разделены на две группы на основании высокого или низкого уровня включения DHA в фосфолипиды плазмы. В группе с высоким уровнем включения DHA было значительно больше времени до прогрессирования заболевания (медиана 8,7 месяца против 3,5 месяцев) и общей выживаемости (медиана 34 месяца против 18 месяцев).118

Имеется небольшое количество исследований in vitro, демонстрирующих, что и EPA, и DHA усиливают цитотоксичность ионизирующего излучения в различных клеточных линиях, включая клетки CRC.119 Ретроспективный обзор 143 пациентов, которым был назначен рыбий жир ω-3. (0,9 г EPA, 1,5 г DHA в день) в течение 18 недель после лучевой терапии по поводу метастазов в мозг, было обнаружено снижение радионекроза (3,5% против 14,1%) и улучшение общей выживаемости (медиана выживаемости 88,8 недель против 54,1 недель) по сравнению с 262 пациентами, у которых не было прописали рыбий жир.120 Несмотря на то, что это исследование не было слепым и рандомизированным, оно тем не менее продемонстрировало явное преимущество в выживаемости, связанное с добавлением ω-3 ПНЖК.

Еще одно исследование продемонстрировало улучшенную переносимость химиолучевой терапии при раке пищевода у пациентов, принимающих добавки ω-3 ПНЖК, со снижением частоты нейтропении 2–4 степени, диареи и фарингита по сравнению с теми, кто не принимал добавки121. необходимость дальнейших исследований на людях для оценки роли добавления ω-3 ПНЖК в улучшении эффективности и / или переносимости химиотерапии и лучевой терапии.Два текущих исследования изучают комбинацию рыбьего жира (энтерального или парентерального) и гемцитабина у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы (идентификаторы исследования NCT01019382 и JPRN-UMIN000003658). Соединение DHA-паклитаксел также исследуется для лечения метастазов простаты (NCT00024414), поджелудочной железы (NCT00024375) и CRC (NCT00024401).

ω-3 ПНЖК в качестве лечебного питания

В то время как потенциальные анти-CRC преимущества ω-3 ПНЖК в качестве одного агента или комбинированного лечения еще не установлены в исследованиях на людях, роль добавок ω-3 ПНЖК в профилактике рака Связанная с кахексией более широко исследована.

Было проведено два систематических обзора влияния ω-3 ПНЖК на кахексию рака и исходы. Кокрановский обзор пользы EPA для лечения раковой кахексии выявил 59 потенциальных испытаний, из которых только пять были рандомизированными контролируемыми испытаниями (РКИ) .122 Пациенты в этих исследованиях, как правило, имели рак поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта или легких. Ни в одном исследовании не изучались исключительно пациенты с CRC. В Кокрановском обзоре сделан вывод о недостаточности данных, чтобы определить, была ли добавка EPA эффективна при лечении раковой кахексии, и выявлена ​​явная необходимость в крупном, хорошо проведенном РКИ.Четыре из пяти испытаний продемонстрировали либо стабилизацию потери веса, либо увеличение веса после приема добавок EPA, но это было не больше, чем изменения веса, связанные с изокалорийной контрольной диетой. Однако одно исследование продемонстрировало значительную дозозависимую связь между добавлением EPA и увеличением веса, если принять во внимание плохую переносимость некоторыми пациентами до 18 капсул в день.123 Из исследований, сообщающих данные о выживаемости, одно продемонстрировало улучшение выживаемости в группе. Группа, получавшая EPA, по сравнению с плацебо (медиана 390 дней против 165 дней), 124 но ни одно из двух исследований, сравнивающих добавку EPA с вмешательством изокалорийного контроля, не продемонстрировало преимущества EPA для выживания.123 125

Colomer et al опубликовали систематический обзор, включающий вышеупомянутые РКИ и дополнительные 12 проспективных обсервационных исследований.126 Многие из этих исследований проводились у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы. Они пришли к выводу, что есть достаточные доказательства (степень B) для рекомендации добавления ω-3 ПНЖК пациентам с солидными опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы с преимуществами увеличения веса, аппетита и качества жизни, а также более низкой послеоперационной заболеваемости.

Мы идентифицировали только одно опубликованное (неконтролируемое) исследование пациентов с CRC.Лечение 23 пациентов с прогрессирующим CRC, ожидающих химиотерапии, было начато с пероральных добавок напитков, содержащих в общей сложности 2,18 г EPA + 0,92 г DHA в день в течение 4 недель до и 5 недель после химиотерапии на основе иринотекана (FOLFIRI). Наблюдалось значительное улучшение веса (среднее увеличение на 2,5 кг) в период приема добавок ω-3 ПНЖК перед химиотерапией, несмотря на снижение общего потребления белка и энергии в это время, при этом увеличение веса сохранялось после начала химиотерапии.127

Недавно РКИ продемонстрировало, что пациенты, перенесшие эзофагэктомию по поводу рака, которые получали энтеральное питание, обогащенное EPA, в течение 5 дней до и 21 дня после операции, сохраняли безжировую массу по сравнению с пациентами, получавшими стандартное энтеральное питание.Общая потеря веса составила 1,2 кг в группе EPA по сравнению с 1,9 кг в контрольной группе (p = 0,03). Группа EPA также продемонстрировала ослабленный стрессовый ответ (измеренный по фактору некроза опухоли α, интерлейкину 8 (уровни интерлейкина 10) по сравнению с контрольной группой, хотя не было различий в послеоперационных осложнениях.128

Исследования на животных показали, что ω-3 ПНЖК добавление ухудшает ответ хозяина на микобактериальную инфекцию.129 130 Это поднимает вопрос, могут ли противовоспалительные и иммунорегуляторные эффекты добавления ω-3 ПНЖК повышать восприимчивость к инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом.Эта сложная тема была всесторонне исследована в обзоре в 2002 году.131 Последующие доклинические данные противоречивы.129, 130, 132–135. Наблюдательные исследования потребления ω-3 ПНЖК не выявили увеличения инфекционных побочных эффектов.136 137 Дальнейшие испытания ω-3 ПНЖК для лечения и / или профилактики КРР должны изучить, изменяют ли ω-3 ПНЖК восприимчивость хозяина к инфекции, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. пациенты с онкологическими заболеваниями, которым может потребоваться операция.

Есть ли разница в эффективности против CRC между EPA и DHA?

Из доклинических «профилактических» исследований ясно, что комбинированное лечение EPA и DHA обладает активностью против CRC. Существует только одно прямое сравнение, которое продемонстрировало, что EPA обладает большей эффективностью, чем DHA60. Однако два опубликованных доклинических исследования «лечения» не показали никакой разницы между EPA и DHA.71 79 Как Насколько нам известно, нет опубликованных отчетов, сравнивающих EPA и DHA у пациентов с CRC или находящихся в группе риска.Также неясно, будет ли смесь EPA / DHA давать дополнительные преимущества по сравнению с эквивалентными дозами одной ω-3 PUFA.

Кроме того, следует обратить внимание на два исследования, которые продемонстрировали отрицательные эффекты высоких доз рыбьего жира на модели CRCLM (смесь 12% EPA / 8% DHA) 87 и модели индуцированного инфекцией, колит-ассоциированный рак (6% DHA) 57, что противоречит большинству исследований ω-3 PUFA. Механистическая основа возможного отрицательного эффекта высоких доз ω-3 ПНЖК не ясна и требует дальнейшего исследования с особым упором на безопасную максимальную дозу либо EPA, либо DHA в виде отдельных агентов или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.

Любое сравнение эффективности EPA и DHA также может быть затруднено из-за взаимного превращения этих двух ω-3 PUFA in vivo. Превращение ЭПК в ДГК может происходить через докозапентаеновую кислоту в двухстадийном процессе, включающем активность элонгазы и десатуразы (лимитирующей стадией является превращение докозапентаеновой кислоты в ЭПК). Однако ограниченные данные клинических испытаний позволяют предположить, что в слизистой оболочке толстой кишки человека не происходит значительной конверсии EPA-DHA.100 102 Напротив, было показано, что введение DHA людям приводит к увеличению содержания EPA в фосфолипидах плазмы.138 Это может достигать 12% при хроническом приеме DHA и, как полагают, происходит за счет β-окисления жирной кислоты.138 Вероятность того, что лечение DHA может привести к возможному увеличению содержания EPA в нормальных и / или опухолевых колоректальных тканях. слизистая оболочка требует исследования.

Заключение

ω-3 ПНЖК, вероятно, играют многогранную роль как в профилактике, так и в лечении CRC. Превосходная переносимость и профиль безопасности ω-3 ПНЖК в сочетании с другими преимуществами для здоровья, особенно сердечно-сосудистой системы, делают ω-3 ПНЖК привлекательным кандидатом для профилактики и лечения CRC (и других видов рака).

Существует множество доказательств, подтверждающих противоопухолевые эффекты ω-3 ПНЖК, причем как модели in vivo, так и исследования биомаркеров человека демонстрируют явное снижение пролиферации слизистой оболочки и увеличение апоптоза слизистой, а также ω-3 ПНЖК слизистой оболочки. инкорпорация за счет ω-6 ПНЖК. Роль ω-3 ПНЖК в профилактике CRC дополнительно подтверждается недавней демонстрацией химиопрофилактической эффективности EPA-FFA у пациентов с FAP.102

Сильные данные in vivo также подтверждают роль ω-3 PUFA в лечении CRC, с исследованиями, последовательно демонстрирующими включение в опухоль ω-3 ПНЖК и уменьшение размера опухоли.Оценка ω-3 ПНЖК в фазах II и III оправдана для установления их безопасности, переносимости и противоопухолевой активности у пациентов с установленным CRC. Текущие исследования изучают влияние ω-3 ПНЖК на рост опухоли и васкуляризацию CRCLM. Эти исследования должны в конечном итоге послужить основой для разработки крупномасштабной многоцентровой оценки фазы III ω-3 ПНЖК у пациентов с CRC, как в качестве неоадъювантной / адъювантной терапии у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство с целью лечения, так и для ведения неизлечимого заболевания.Следует изучить применение ω-3 ПНЖК в качестве единственного агента и в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами для лечения CRC. Оценка комбинированной терапии с помощью ω-3 ПНЖК уже ведется для лечения других видов рака, включая рак груди и поджелудочной железы.

Также была выявлена ​​третья потенциальная роль ω-3 ПНЖК в лечебном питании у пациентов с CRC, при этом сообщалось об улучшении кахексии, связанной с раком, и периоперационных исходов при других формах рака.

Улучшенное понимание механизмов анти-CRC активности EPA и DHA приведет к идентификации и валидации биомаркеров прогнозирующего терапевтического ответа для использования в будущих клинических испытаниях и поможет определить лучшие противораковые агенты для использования в сочетании с ω-3 ПНЖК для профилактики и / или лечения CRC.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты — обзор

1.02.5.3 Влияние ультрафиолетового излучения на водные экосистемы

Хотя УФ-излучение постепенно ослабляется глубиной морской водной толщи, УФ-А и УФ-В излучение может проникать внутрь. на глубину более 16 м (10% поверхностного УФ-B) и 46 м (10% поверхностного УФ-A) и оказывают значительное воздействие на морские организмы (Агентство по охране окружающей среды США 2011; Lamare et al. 2004). Воздействие УФ-излучения было изучено на нескольких морских видах, включая фитопланктон, цианобактерии, иглокожих и других беспозвоночных, а также рыб (Smith et al.1992, Ламар и др. 2011, 2004; Агентство по охране окружающей среды США, 2011 г .; Singh et al. 2010; Дамс и Ли 2010; Перотти и дель Кармен Дисгез 2006).

Фитопланктон является основой морской пищевой цепи и ограничен верхним слоем морской воды, эвфотической зоной, где солнечной радиации достаточно для поддержания фотосинтеза и продуктивности планктона. Хотя на большинство движений фитопланктона влияют физические воздействия течений, приливов и волн, фитопланктон также способен к активному движению и позиционированию, чтобы повысить свою продуктивность и выживаемость.Научные исследования показали, что УФ-В-излучение может влиять как на подвижность, так и на механизмы ориентации фитопланктона в эвфотической зоне, что приводит к снижению продуктивности и выживаемости (Агентство по охране окружающей среды США 2011; Singh et al. 2010).

Солнечное УФ-В излучение на текущих уровнях также нарушает репродуктивную способность и ранние стадии развития иглокожих, ракообразных и рыб (Dahms and Lee 2010; Lamare et al. 2004; Perotti and del Carmen Disguez 2006).Небольшое увеличение воздействия УФ-В в морских экосистемах приведет к дальнейшему снижению продуктивности и выживаемости как фитопланктона, так и более мелких морских существ, уменьшая размер морской популяции, выживание которой зависит от этих организмов, что окажет существенное влияние на коммерческое рыболовство. Окончательным воздействием на людей будет сокращение доступности белков морепродуктов и кардиозащитных полиненасыщенных жирных кислот омега-3.

Подобно фитопланктону, цианобактерии, населяющие эвфотическую зону морской водной толщи, также способны к фотосинтезу и участвовать в морской пищевой цепи (Singh et al.2010). УФ-излучение оказывает как прямое воздействие на цианобактерии из-за поглощения биомолекулами, так и косвенное воздействие, вызывая окислительный стресс с повреждением ДНК (Singh et al. 2010). Цианобактерии, однако, разработали несколько эффективных стратегий защиты от УФ-излучения, включая не только поведение избегания, подобное фитопланктону, но и синтез соединений, поглощающих УФ-излучение, таких как микоспорин-подобные аминокислоты и сцитонемин (Singh et al. 2010). Кроме того, цианобактерии могут быстро реагировать на вызванный ультрафиолетом окислительный стресс за счет механизмов скрининга и восстановления ДНК или запрограммированной гибели клеток (апоптоза) (Singh et al.2010). Таким образом, цианобактерии — это примитивные прокариоты, которые впервые появились на Земле до образования стратосферного озонового слоя и могут быть ключевыми организмами для изучения при разработке новых УФ-поглощающих соединений для солнцезащитных кремов широкого спектра действия из-за их уникальной защиты от УФ-излучения (Singh et al. al.2010).

Иглокожие также повсеместно распространены в морской среде, являются долгожителями, доминируют в придонной макрофауне и вносят вклад в морскую пищевую цепь (Lamare et al. 2011). УФ-излучение отрицательно влияет на иглокожих, вызывая повреждения ДНК и мутации (Lamare et al.2011). Однако, подобно цианобактериям, иглокожие разработали стратегии защиты от УФ-излучения, включая поглощающие УФ пигменты (каротиноиды, меланин и микоспориноподобные аминокислоты), антиоксиданты для противодействия окислительному стрессу, а также механизмы скрининга и восстановления ДНК (Lamare et al. 2004, 2011; Сингх и др. 2010). Иглокожие подвижны, как фитопланктон, а также используют поведение избегания, чтобы ограничить воздействие УФ-излучения (Lamare et al. 2004, 2011).

УФ-излучение также может вызывать клеточные и молекулярные повреждения у рыб, несмотря на защитные механизмы, которые включают лучшее поведение избегания и поглощающие УФ-лучи пигменты, чем иглокожие и фитопланктон (Perotti and del Carmen Disguez 2006).УФ-излучение ухудшает подвижность сперматозоидов, снижает фертильность, препятствует дроблению эмбриона и вызывает пороки развития эмбриона и новорожденных, которые могут угрожать устойчивости естественных популяций рыб (Perotti and del Carmen Disguez 2006). Перотти и Дьегес изучали воздействие на здоровье трех видов патагонских бесхвостых животных на юге Аргентины, районе, расположенном недалеко от антарктической озоновой дыры или часто в пределах ее границ (Perotti and del Carmen Disguez 2006). Для исследования были выбраны бесхвостые рыбы, потому что они повсеместно распространены на мелководье и размножаются в течение австральной весны, когда уровни УФ-B являются самыми высокими в южном полушарии (Perotti and del Carmen Disguez 2006).Исследователи сообщили об увеличении дозозависимости от УФ-излучения у врожденных пороков развития, но не у выживших (Perotti and del Carmen Disguez 2006). Рыбы, получившие самый высокий уровень УФ-излучения, также показали более высокие концентрации меланина, поглощающего УФ-излучение, что позволяет предположить, что воздействие УФ-излучения запускает фотозащиту с помощью пигментов (Perotti and del Carmen Disguez 2006). Большинство морских видов разработали поведенческие, клеточные и молекулярные механизмы защиты от повышенного УФ-излучения, и все они заслуживают дальнейшего изучения.

Хотя в настоящее время несколько исследований продемонстрировали негативное воздействие УФ-В излучения как на основных производителей водных пищевых цепей (цианобактерии, фитопланктон, макроводоросли и водные растения), так и на их потребителей (зоопланктон, ракообразных, земноводных, рыб и кораллы) , Хедер и соисследователи подняли следующие два важных вопроса, касающихся окончательного воздействия солнечного УФ-В излучения на поглощение углекислого газа и видовой состав в водных экосистемах, а также на взаимодействие организмов между трофическими уровнями в водных экосистемах (Häder et al.2011). (1) Будет ли вызванное УФ-В излучением сокращение численности более чувствительных первичных продуцентов компенсироваться увеличением численности популяции более устойчивых видов, что окажет чистое отрицательное воздействие на поглощение углекислого газа водными организмами? экосистемы? (2) Будет ли существенное влияние на количество и качество питательных веществ, циркулирующих в водной пищевой сети, включая образование водных пищевых белков для человека?

Производство концентратов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот: обзор

Был проведен обзор последних разработок в области производства концентратов омега-3 жирных кислот с акцентом на научные статьи, опубликованные с 2000 года.Сначала дается описание роли незаменимых жирных кислот в организме и влияния омега-3 жирных кислот на здоровье человека. Далее приводится отчет об обзорных статьях, опубликованных в предыдущие годы, связанных с производством или выделением омега-3 жирных кислот. Публикации, появившиеся за последние 8 лет, были разделены на две группы: одна связана с производством омега-3 из рыбы, а другая — с выделением из альтернативных источников.Рыба является основным источником омега-3 жирных кислот, и сначала были рассмотрены процессы экстракции рыбьего жира, затем представлены процессы очистки рыбьего жира и, наконец, концентрация омега-3 из рыбьего жира. Некоторые соображения относительно устойчивости полиненасыщенных жирных кислот к гидролизу и окислению и процедуры, позволяющие избежать этого, также представлены в конце этого обзора.

Промышленное значение

Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 довольно широко используются в пищевой промышленности для получения пищевых продуктов, обогащенных омега-3.

Большинство коммерческих концентратов, которые можно найти в настоящее время, представляют собой производные этилового эфира омега-3. Тем не менее, исследования продолжаются, чтобы получить более натуральные и лучше усваиваемые концентраты триглицеридов.

Мы представляем здесь обзор последних достижений в области производства концентратов омега-3 из самого первого содержащего их сырья, из которого они должны быть извлечены для стабилизации концентратов омега-3. Между тем, рассматривается большое количество различных технологий, которые применяются в промышленности или все еще исследуются.Одной из ожидаемых технологий является технология сверхкритических жидкостей, и она занимает уместное место в представленном здесь обзоре.

Отрасли, связанные с инновациями, требуют быстрого обзора различных возможностей, открытых для производства, и в этом смысле ожидается, что этот обзор будет интересным.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты не разжижают бислои в жидкокристаллическом состоянии

Дифференциальная сканирующая калориметрия

Для изучения взаимодействия между DPPC и тремя свободными жирными кислотами OA, EPA и DHA было проведено подробное калориметрическое исследование для характеристики изменений в фазовом переходе DPPC гель-жидкость пластинчатый.DPPC был выбран в качестве основного двухслойного компонента из-за его очень узкой (то есть кооперативной) эндотермы теплового перехода, которая позволяет легко обнаруживать тонкие изменения в параметрах перехода. Типичные термограммы для смесей, содержащих 0%, 5%, 10%, 20% и 30% каждой жирной кислоты, показаны на рисунке 1.

Рисунок 1

Типичные термограммы из экспериментов дифференциальной сканирующей калориметрии для смесей: (1 ) чистый DPPC, или DPPC, содержащий 5 мол.% (2), 10 мол.% (3), 20 мол.% (4) или 30 мол.% (5) олеиновой кислоты ( a ), эйкозапентаеновой кислоты ( b ) и докозагексаеновой кислоты ( c ).Подгонка термограмм к 2–3 гауссовым компонентам показана пунктирными линиями.

Чистый DPPC демонстрирует кооперативный волнистый (Pβ ’) фазовый переход из жидкого кристалла (L α ), отмеченный эндотермическим сигналом с центром при 41,4 ° C. Этому так называемому основному переходу предшествует меньший эндотермический пик перед переходом при 35,6 ° C, связанный с переходом фазы геля (Lβ) в — (Pβ ’) 14 . Обработка ненасыщенными жирными кислотами понижала температуру фазового перехода DPPC в зависимости от дозы.Даже небольшая концентрация, например 5 мол.% Мононенасыщенных или полиненасыщенных жирных кислот вызывали четкие изменения на термограмме DPPC. OA вызвал сдвиг вниз основного и предпереходного пиков, последний все еще виден. Однако с полиненасыщенными жирными кислотами эндотерма перед переходом больше не обнаруживалась. Все три свободные жирные кислоты вызывали, кроме того, уширение эндотермы основного перехода DPPC, эффект, который усиливался в порядке OA

Температуры перехода, энтальпии и ширину на полувысоте смесей, представленных на рис. 1, были определены с использованием программного обеспечения ORIGIN (Microcal), поставляемого с калориметром. Что касается температур перехода, рис. 2а показывает, что Tm снижается дозозависимым образом для всех трех жирных кислот, предполагая, что эти молекулы имеют тенденцию к разжижению мембраны DPPC.Ширина на полувысоте (T 1/2 ) (рис. 2b) описывает кооперативность перехода: чем выше значение T 1/2 , тем менее кооперативным является процесс; увеличение количества свободных жирных кислот также увеличивало T 1/2 , таким образом, процесс плавления стал менее кооперативным. Кооперативность снижалась со свободными жирными кислотами в порядке OA α ) в присутствии полиненасыщенных жирных кислот требовалось меньше тепла, что согласуется с их разжижающим эффектом.

Рисунок 2

Средние значения ( a ) температуры основного перехода (T м ), ( b ) ширины на полувысоте (T 1/2 ) и ( c ) изменения энтальпии (ΔH). Каждое значение представляет собой среднее значение калориметрических экспериментов, проведенных на двух независимых липосомных препаратах. Среднее ± S.D. Иногда шкала погрешностей меньше символов.

Для дальнейшего анализа калориметрических результатов термограммы на рис. 1 были разложены на составляющие эндотермы с использованием программного обеспечения Origin 7.0 (MicroCal). Термограммы были индивидуально подогнаны к наименьшему количеству гауссовых кривых, совместимому со статистически сходящимся решением с коэффициентом корреляции R 2 > 0,99; лучшие фитинги показаны пунктирными линиями на рис. 1. Для наглядности компоненты эндотерма нарисованы разными цветами.

Двух или трех компонентов (исключая предпереход) было достаточно для характеристики термотропных переходов липидных смесей, содержащих свободные жирные кислоты (термограммы b-e на рис.1). Чтобы количественно проанализировать поведение этих компонентов, чтобы определить их происхождение, были измерены температура перехода, ширина на полувысоте (T 1/2 ) и ΔH эндотермы каждого компонента, которые показаны на рис. 3. Для всех параметров общие значения показаны черным цветом, а значения, соответствующие трем компонентам, обнаруженным процедурами подбора, отображаются разными цветами: красным, синим или зеленым.

Рисунок 3

( a c ) Изменение энтальпии (ΔH), ( d f ) температура перехода (T м ) и ( g i ) ширина на полувысоте (T 1/2 ) средние значения для каждого компонента фитинга в различных смесях.( a , d и g ) показывают смеси, содержащие олеиновую кислоту; ( b , e и h ) показывают смеси, содержащие эйкозапентаеновую кислоту, и ( c , f и i ) показывают смеси, содержащие докозагексаеновую кислоту. Среднее ± S.D. двух независимых липосомальных препаратов. Иногда шкала погрешностей меньше символов.

Во всех исследованных образцах компонент, обозначенный красным, исчезал при добавлении 10% OA, или EPA, или DHA.Такой компонент демонстрировал такие же T m и T 1/2 основного перехода чистого DPPC, и эти значения оставались практически постоянными до исчезновения сигнала; таким образом, «красный» компонент был приписан чистому DPPC. Более того, компоненты, обозначенные синим и зеленым цветом (соответственно более высокий и низкий T m ), появлялись при добавлении жирных кислот и изменялись параллельно с увеличением молярной доли жирных кислот. Для них обоих температура перехода снизилась в зависимости от концентрации свободных жирных кислот, что указывает на разжижение липидной системы, но эффект был выше для зеленой.Кроме того, их вклад в кооперативность процесса (на что указывает ширина на полувысоте) был другим, выше для зеленого компонента. Изменения энтальпии этих двух компонентов (рис. 3) были аналогичными, и они мало менялись с увеличением концентрации свободных жирных кислот. Тот факт, что свойства этих двух компонентов монотонно менялись в зависимости от концентрации ненасыщенных жирных кислот, предполагает, что оба они качественно схожи, то есть оба, по-видимому, возникают из смесей DPPC / свободных жирных кислот, но различаются долей свободных жирных кислот, зеленых , с низким T m компонент, содержащий более высокую долю жирной кислоты.Обратите внимание, что данные ДСК не позволяют нам различать маленькие и большие домены, сосуществование богатых жирными кислотами и бедных смесей может происходить, насколько это касается калориметрии, между доменами микрометрового или нанометрового размера.

Таким образом, данные ДСК убедительно свидетельствуют в пользу неидеального смешения свободных жирных кислот и насыщенных фосфолипидов в двухслойных слоях. Эффекты OA, EPA и DHA регулярно увеличиваются в этом порядке без значительного разрыва между моно- и полиненасыщенными частицами, что позволяет предположить, что полиненасыщенные цепи не обладают какими-либо внутренне специфическими свойствами, по крайней мере, с точки зрения их взаимодействие с насыщенными фосфатидилхолинами.

Флуоресцентное излучение лаурдана

Лаурдан — хорошо известный флуоресцентный зонд, который сообщает о границе раздела липид-вода в липидных бислоях. Так называемая обобщенная поляризация (GP) — это параметр, полученный из спектра излучения Лаурдана, изменение которого точно отражает изменение текучести во время перехода фосфолипидов в гель-жидкость 15 . Чтобы изучить с другой точки зрения влияние свободных жирных кислот на упаковку фосфолипидов в бислоев, мы проанализировали поведение эмиссии лаурдана в простых двухкомпонентных смесях липидов, состоящих из DPPC с OA, EPA или DHA.Результаты показаны на фиг. 4 для различных свободных жирных кислот при различных концентрациях в бислое DPPC и при разных температурах.

Рисунок 4

Средние значения Laurdan GP для одного DPPC (черные квадраты) и смесей, содержащих 5 мол.%, 10 мол.%, 20 мол. Или 30 мол.% Олеиновой кислоты ( a ), эйкозапентаеновой кислоты ( b ). ), докозагексаеновая кислота ( c ) при разных температурах. Средние значения ± S.D. 3 независимых липосомальных препарата.

Добавление мононенасыщенного ОА, по крайней мере, ниже 30 мол.%, Вызывает небольшое изменение GP Лаурдана при всех исследованных температурах; 30 мол.% ОА несколько снижает GP при 37 ° C по сравнению с чистым DPPC (рис.4а). Этот эффект более отчетливо виден с EPA и DHA, уже при 20 мол.% (Рис. 4b, c).

Подробное температурное сканирование значений Laurdan GP было выполнено для свободных жирных кислот в концентрации 20 мол.% (Рис. 5a). При рассмотрении рис. 5а отчетливо видны пред- и основные переходы чистого DPPC, отмеченные черным цветом, что подтверждает, что Laurdan GP является эффективным репортером для исследования фазовых переходов в липидных смесях. Присутствие OA, EPA или DHA подавляет или размывает предпереход, вызывает сдвиг основного перехода к более низким температурам и расширяет диапазон температур перехода.В этих условиях ОА, по-видимому, менее эффективен, чем две другие жирные кислоты, в то время как эффекты EPA и DHA очень похожи друг на друга. Все это согласуется, по крайней мере, полуколичественно, с результатами ДСК. Наблюдения за флуоресценцией совместимы с меткой Лаурдана, находящейся в более полярной среде, когда полиненасыщенные жирные кислоты добавляются к смесям липидов, что позволяет предположить, что головные группы липидов менее плотно упакованы, и большее количество молекул воды может получить доступ к Лаурдану.

Рисунок 5

Температурное сканирование значения Laurdan GP в отсутствие и в присутствии 20 мол.% Каждой свободной жирной кислоты с ( a ) DPPC, ( b ) яичным ПК, ( c ) яичным ПК / холестерин (молярное соотношение 75:25), ( d ) яичный SM / холестерин (молярное соотношение 75:25) или ( e ) яичный SM / яичный ПК / холестерин (37.Мольное соотношение 5: 37,5: 25). Среднее ± S.D. 2–3 независимых липосомальных препаратов. Иногда шкала погрешностей меньше символов.

Результаты как DSC, так и Laurdan предполагают незначительное влияние свободных жирных кислот на бислои фосфолипидов в жидкости или жидкокристаллическую форму. Кроме того, Лаурдан, но не ДСК, можно удобно использовать для оценки воздействия жирных кислот на жидкий бислой, например, состоящий из чистого яичного ПК, в диапазоне температур. Это было протестировано, и результаты показаны на рис.5б. В этих условиях Laurdan GP не позволял наблюдать какие-либо эффекты, вызванные ненасыщенными свободными жирными кислотами.

Для получения информации, которая могла бы быть более актуальной для ситуации в клеточных мембранах, и особенно в плазматических мембранах, были проведены некоторые эксперименты на двухслойных слоях, состоящих из ПК яйца: холестерин (молярное соотношение 75:25), SM яйца: холестерин ( Молярное соотношение 75:25), или яйцо SM: PC яйца: холестерин (мольное соотношение 37,5: 37,5: 25 (рис. 5c – e). Значения Laurdan GP двойных слоев PC: холестерина яйца (рис.5в) были выше при всех температурах, чем соответствующие значения для чистого ПК. Более высокий GP возникает в результате жидкого упорядоченного состояния бислоев яичного ПК: холестерина (мольное соотношение 75:25). Возможно, из-за этого более высокого начального порядка ненасыщенные жирные кислоты действительно проявляют в этом случае небольшой эффект разупорядочения, увеличиваясь в порядке OA 16 , на что указывают очень высокие значения GP на рис. 5d, e. Снова ненасыщенные жирные кислоты вызывают небольшой эффект разупорядочения, но мембраны во всех случаях остаются в жидкой упорядоченной фазе со значениями GP значительно выше, чем у жидкой неупорядоченной фазы, представленной в нашем случае чистым яичным ПК (рис.5а), а эффекты DHA или EPA явно не более интенсивны, чем эффекты OA.

Конфокальная микроскопия GUV

GUV, окрашенные Rho-PE, DPPC и DPPC / DHA (молярное соотношение 70:30) были приготовлены в соответствии с протоколом электроформования и наблюдались с помощью конфокальной микроскопии после охлаждения до комнатной температуры. Rho-PE разделяет на более неупорядоченные фазы 17 . На рис. 6 (вверху) представлены изображения, соответствующие чистым DPPC GUV. Везикулы имели шероховатую неоднородную поверхность, вероятно, из-за сосуществования гелевой и субгелевой (кристаллической) фаз, что происходит при отжиге жидких образцов DPPC до комнатной температуры.Однако, когда в липидных смесях присутствовало 30 мол.% DHA (фиг. 6, внизу), везикулы выглядели более гладкими, как и в жидкокристаллической фазе 18 . Таким образом, были подтверждены эффекты разжижения DHA, уже наблюдаемые измерениями DSC и флуоресцентной спектроскопией. В присутствии DHA доменов не наблюдалось, что указывает на то, что гетерогенность, наблюдаемая с помощью DSC (фиг.1), не возникает из-за больших доменов, то есть микронных размеров. Вместо этого можно было бы предположить наличие нанодоменов с гетерогенным составом, богатым жирными кислотами или бедным жирными кислотами.

Рис. 6

Типичные изображения гигантских однослойных пузырьков, помеченные Rho-PE, зондом, который, как известно, предпочтительно разделяется на более неупорядоченные фазы. Вверху: DPPC. Внизу: 20% DHA + 80% DPPC (мол.%). Наблюдения при комнатной температуре. Масштабная линейка: 10 мкм.

Сравнение с DHA в форме фосфолипида

Некоторые эксперименты были выполнены с DHA, интегрированной в структуру фосфолипида, а именно с 1-пальмитоил-2-докозагексаноилфосфатидилхолином (PDPC). Термограммы ДСК чистого DPPC и DPPC, содержащего 20 мол.% DHA или PDPC, показаны на рис.7а. В обоих случаях предварительный переход исчез, основной переход сместился в область более низких температур и расширился, а изменение энтальпии ΔH уменьшилось. Вероятно, это общие черты всех смесей с DPPC с низкоплавкими компонентами. Однако в нашем конкретном случае следует отметить, что все эти эффекты были несколько более выражены для PDPC, чем для свободной жирной кислоты, предполагая, что из двух псевдоожижающих липидов PDPC лучше смешивается с DPPC и меньше возмущает двухслойная структура.Этот вывод подтверждается также данными Лаурдана, полученными на тех же образцах (рис. 7б).

Рисунок 7

( a ) Типичные термограммы и ( b ) сканирование температуры значения Laurdan GP двойного слоя DPPC в отсутствие (черный) или в присутствии 20 мол.% DHA (синий) или 20 мол.