Витамин и 12: Витамин В12, правила подготовки к сдаче анализа, расшифровка результатов и показатели нормы.

Витамин В12-дефицитная анемия у детей грудного возраста: клиническая картина, современные методы диагностики и лечения | Лунякова

1. Kliegman R.M., Stanton B.F., St. Geme J.W., 3rd, Schor N.F., Behrman R.E. Vitamin B12 (Cobalamin). In: Sachdev HPS, Shah D, editors; Nelson textbook of pediatrics. 19th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2011; pp. 197–8.

2. Schrier S.L. Hematology ASH, and the anemia of the aged. Blood 2005; 106 (10): 3341–2.

3. de Benoist B. Conclusions of a WHO Technical Consultation on folate and vitamin B12 deficiencies. Food Nutr Bull 2008; 29: S238–44.

4. Karaoglu L., Pehlivan E., Egri M., Deprem C., Gunes G., Genc M., et al. Research article The prevalence of nutritional anemia in pregnancy in an east Anatolian province, Turkey. BMC Public Health 2010; 10: 329.

5. Oh R.C., Brown D.L. Vitamin B12 Deficiency Am Fam Physician 2003 Mar 1; 67 (5): 979–86.

6. Rasmussen S.A., Fernhoff P.M., Scanlon K.S. Vitamin B12 deficiency in children and adolescents. J Pediatr 2001; 138: 10–7.

7. Allen L.H. Vitamin B12 metabolism and status during pregnancy, lactation and infancy. Adv Exp Med Biol 1994; 352: 173–86.

8. Bjørke Monsen A.L., Ueland P.M., Vollset S.E., Guttormsen A.B., Markestad T., Solheim E., et al. Determinants of cobalamin status in newborns. Pediatrics 2001; 108: 624–30.

9. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Демихов В.Г., Скобин В. Б., Журина О.Н. Феде-ральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии, обусловленной дефицитом В12. – М., 2015.

10. Molloy A.M., Kirke P.N., Brody L.C., Scott J.M., Mills J.L. Effects of folate and vitamin B12 deficiencies during pregnancy on fetal, infant, and child development. Food Nutr Bull 2008; 29 (2 Suppl): S101–11; discussion S12–5.

11. Dror D.K., Allen L.H. Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment in infants: current knowledge and possible mechanisms. Nutr Rev 2008; 66 (5): 250–5.

12. Pepper M.R., Black M.M. B12 in fetal development. Semin Cell Dev Biol 2011; 22: 619–23.

13. Venkatramanan S., Armata I.E., Strupp B.J., Finkelstein J.L. Vitamin B12 and Cognition in Children. Adv Nutr 2016 Sep; 7 (5): 879–88.

14. Chalouhi C., Faesch S., Anthoine-Milhomme M.-C., Fulla Y., Dulac O., Chéron G. Neurological consequences of vitamin B12 deficiency and its treatment. Pediatr Emerg Care 2008; 24: 538–41.

15. Graham S.M., Arvela O.M., Wise G.A. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B12 deficiency in infants. J Pediatr 1992; 121 (Pt 1): 710–4.

16. Black M.M. Effects of vitamin B12 and folate deficiency on brain development in children. Food Nutr Bull 2008; 29: S126–31.

17. Kuhne T., Bubl R., Baumgartner R. Maternal vegan diet causing a serious infantile neurological disorder due to vitamin B12 deficiency. Eur J Pediatr 1991; 150: 205–8.

18. Wighton M.C., Manson J.I., Speed I., Robertson E., Chapman E. Brain damage in infancy and dietary vitamin B12 deficiency. Med J Aust 1979; 2: 1–3.

19. von Schenck U., Bender-Götze C., Koletzko B. Persistence of neurological damage induced by dietary vitamin B-12 deficiency in infancy. Arch Dis Child 1997; 77: 137–9.

20. Korenke G.C., Hunneman D.H., Eber S., Hanefeld F. Severe encephalopathy with epilepsy in an infant caused by subclinical maternal pernicious anaemia: case report and review of the literature. Eur J Pediatr 2004; 163 (4–5): 196–201.

21. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 2006; 91: 1506–12.

22. Trakadis Y.J., Alfares A., Bodamer O.A., Buyukavci M., Christodoulou J., Connor P., et al. Update on transcobalamin deficiency: clinical presentation, treatment and outcome. J Inherit Metab Dis 2014 May; 37 (3): 461–73.

23. Carrillo N., Adams D., Venditti C.P. Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism. Initial Posting: February 25, 2008. Last Update: November 21, 2013. GeneReviews Advanced Search.

24. Kocaoglu C., Akin F., Caksen H., Böke S.B., Arslan S., Aygün S. Cerebral atrophy in a vitamin B12-deficient infant of a vegetarian mother. J Health Popul Nutr 2014 Jun; 32 (2): 367–71.

25. Codazzi D., Sala F., Parini R., Langer M. Coma and respiratory failure in a child with severe vitamin B 12 deficiency. Pediatr Crit Care Med 2005 Jul; 6 (4): 483–5.

26. Renault F., Verstichel P., Ploussard J.P., Costil J. Neuropathy in two cobalamin-deficient breast-fed infants of vegetarian mothers. Muscle Nerve 1999 Feb; 22 (2): 252–4.

27. Gambon R.C., Lentze M.J., Rossi E.Megaloblastic anaemia in one of monozygous twins breast-fed by their vegetarian mother. Eur J Pediatr 1986 Dec; 145 (6): 570–1.

28. Ciani F., Poggi G.M., Pasquini E., Donati M.A., Zammarchi E. Prolonged exclusive breastfeeding from vegan mother causing an acute onset of isolated methylmalonic aciduria due to a mild mutase deficiency. Clin Nutr 2000 Apr; 19 (2): 137–9.

29. From the Centers for Disease Control and Prevention. Neurologic impairment in children associated with maternal dietary deficiency of cobalamin – Georgia, 2001. JAMA 2003 Feb 26; 289 (8): 979–80.

30. Unal S., Rupar T., Yetgin S., Yarali N., Dursun A., Gursel T., et al. Transcobalamin II Deficiency in Four Cases with Novel Mutations. Turkish Journal of Hematology 2015; 32: 317–22.

Витамин В12 (цианокобаламин) | Лека-Фарм


Витамин В12 – это водорастворимый витамин, который играет важную роль в нормальном функционировании нервной системы и формировании клеток крови. Его дефицит может вызвать серьезные изменения в организме.


Синонимы русские


Кобаламин, антианемический витамин.


Синонимы английские


Cobalamin, cyanocobalamin.


Метод исследования


Иммунохемилюминесцентный анализ.


Единицы измерения


Пг/мл (пикограмм на миллилитр).


Какой биоматериал можно использовать для исследования?


Венозную кровь.


Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 2-3 часов до анализа, можно пить чистую негазированную воду.

  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании


Определение концентрации витамина В12 в сыворотке крови – стандартный метод диагностики его дефицита.


Витамин В12 содержится исключительно в продуктах животного происхождения, таких как мясо (особенно печень и почки), рыба, яйца, молочные продукты. В последние годы важным источником витамина В12, особенно для вегетарианцев, стали обогащенные им каши, хлеб, сухие завтраки и другие зерновые продукты.


В12 важен для синтеза нуклеиновых кислот, образования эритроцитов, клеточного и тканевого обмена, к тому же он участвует в поддержании нормального функционирования нервной системы. Дефицит витамина В12 может привести к развитию макроцитарной (мегалобластной) анемии. Основным ее проявлением является уменьшение количества эритроцитов в крови, но увеличение при этом их размера – образование макроцитов. Макроциты, как правило, имеют более короткую продолжительность жизни по сравнению с нормальными эритроцитами и больше склонны к гемолизу, что приводит к усталости, слабости и другим симптомам анемии. Недостаток витамина В12 грозит поражением нервной системы (фуникулярным миелозом), которое проявляется в виде покалывания в ногах и руках пациента (дистальные парестезии), расстройстве чувствительности, повышении сухожильных рефлексов.


Основные причины дефицита витамина В12 в организме


Недостаточное поступление. В12 накапливается преимущественно в печени и селезенке. Так как запасы этого витамина в организме достаточно велики, а выведение происходит медленно, для создания значимого дефицита требуется около 5 лет недостаточного поступления его в организм. Соответственно, группами риска являются голодающие люди и вегетарианцы.


Нарушение всасывания. Дефицит В12 иногда возникает при различных заболеваниях тонкой кишки, нарушающих всасывание этого витамина (целиакии, болезни Крона, снижении кислотности желудочного сока (ахлоргидрии), а также при уменьшении реабсорбирующей поверхности после резекции тощей кишки. Однако наиболее частая причина дефицита В12 – пернициозная анемия. В основе этого заболевания лежит врожденная неспособность желудка секретировать вещество, необходимое для всасывания витамина В12 в кишечнике.


Нарушение утилизации. Различные заболевания печени и почек, а также злоупотребление алкоголем приводит к снижению накопления и увеличению выделения витамина В12.


Увеличение потребности организма в витамине. При различных заболеваниях, требующих большого количества витамина В12, например гемолитической анемии, гипертиреозе и альфа-талассемии.


Для чего используется исследование?

  • В первую очередь, для выявления причин макроцитарной анемии.

  • Чтобы оценить состояние здоровья и сбалансированность питания пациентов с признаками недоедания и мальабсорбции, людей, страдающих алкоголизмом или различными формами нарушения всасывания (целиакией, болезнью Крона).

  • Пожилым людям тест на В12 может помочь определить причину изменений в психике и поведении.

  • Пациентам, страдающим дефицитом витамина В12, регулярное определение его концентрации позволяет контролировать процесс лечения. Особенно это актуально для людей с врожденными дефектами всасывания витамина В12, вынужденных принимать препараты всю жизнь.

Когда назначается исследование?

  • Если при общем анализе крови, проведенном рутинно или как часть диагностики симптомов анемии, обнаруживают эритроциты увеличенных размеров.

  • При выявлении причин изменений в поведении: появлении раздражительности, спутанности сознания, депрессии и/или паранойи (особенно у пожилых людей).

  • При неспецифических симптомах, указывающих на дефицит витамина В12, таких как головокружение, слабость, усталость, изменения со стороны ЖКТ (глоссит, увеличение печени).

  • При необходимости проверки на дефицит B12 пациентов с различными неврологическими нарушениями: парестезией и онемением рук и/или ног, нарушением чувствительности, периферической невропатией.

  • При исследовании здоровья пациентов с подозрением на недостаточное питание или на нарушение всасывания витамина В12, при различных заболеваниях кишечника.

  • Когда дефицит В12 обнаружен у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, необходимо обследовать его мать на нехватку этого витамина.

  • Периодический контроль уровня В12 позволяет оценить эффективность лечения авитаминоза.

Что означают результаты?


Референсные значения: 191 — 663 пг/мл.


Снижение концентрации витамина B12 с большой вероятностью указывает на его дефицит, но не обязательно отражает уровень тяжести анемии или нейропатии.


Повышение уровня витамина В12 обычно клинически не контролируется. Оно может происходить при лейкемии или нарушении функции печени.


Причины снижения уровня витамина В12

  • Пернициозная анемия – заболевание, обусловленное нарушением кроветворения из-за недостатка в организме витамина B12. В его основе лежит врожденная неспособность желудка секретировать внутренний фактор – вырабатываемое добавочными клетками желудка комплексное соединение, необходимое для усвоения витамина В12 в кишечнике.

  • Потеря витамина при глистных инвазиях (широком лентеце).

  • Беременность (чаще в последнем триместре).

  • Полная или частичная гастроэктомия.

  • Атрофический гастрит.

  • Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, регионарный энтерит).

  • Болезни кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания (целиакия, спру).

  • Врожденное отсутствие транскобаламина-2, из-за которого нарушается всасывание и транспортировка витамина В12.

  • Туберкулез подвздошной кишки.

  • Лимфома тонкой кишки.

Причины повышения уровня витамина В12

  • Острая и хроническая миелогенная лейкемия.

  • Болезни печени (острый и хронический гепатит, цирроз, печеночная кома). Нарушение депонирования витамина В12 в печени.

  • Истинная полицитемия – злокачественное заболевание кроветворной системы, сопровождающееся гиперплазией клеточных элементов костного мозга и увеличением уровня сывороточного витамина В12.

Что может влиять на результат?

  • Уровень витамина В12 понижается при его недостатке в пище (вегетарианстве) и злоупотреблении алкоголем.

  • Оральные контрацептивы, колхицин, противосудорожные препараты, антибиотики понижают концентрацию В12.

  • Если при одновременном дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты пациент получает только препараты фолиевой кислоты, уровень витамина В12 может быть нормальным или повышенным.

Важные замечания

  • При подозрении на дефицит В12 необходимо провести тест на фолиевую кислоту, так как зачастую их уровни взаимосвязаны.

  • Уровень витамина В12 может повышаться при неправильном лечении препаратами витамина В12.

Также рекомендуется

  1. Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ)

  2. Витамин B1 (тиамин)

  3. Витамин B5 (пантотеновая кислота)

  4. Витамин B6 (пиридоксин)

  5. Витамин B9 (фолиевая кислота)

  6. Гомоцистеин

  7. Клинический и биохимический анализ крови – основные показатели

Кто назначает исследование?


Гематолог, терапевт, невролог, диетолог, гастроэнтеролог, онколог.

THE LINK BETWEEN VITAMIN В12 DEFICIENCY, RISK OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND AGING PROCESS | Drapkina

1. Hodgkin D.C., Kamper J., Mackay M., et al. Structure of vitamin B12. Nature. 1956;178:64-6.

2. Watanabe F., Yabuta Y., Bito T., Teng F. Vitamin B12-Containing Plant Food Sources for Vegetarians. Nutrients. 2014;6(5):1861-73.

3. The norms of physiological requirements in energy and nutrients for different groups of the Russian population. Methodical recommendations MR 2.3.1.2432-08. Available at: http://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=4583. Checked by 09/25/2016. (In Russ.) [Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08. Доступно на: http://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=4583. Проверено 25.09.2016].

4. Finch S., Doyle W., Lowe C., et al. National Diet and Nutrition Survey: people aged 65 years and over. Volume 1: Report of the diet and nutrition survey. London: TSO; 1998.

5. Carmel R. Cobalamin, the stomach, and aging. Am J Clin Nutr. 1997;66:750-9.

6. Andres E., Affenberger S., Vinzio S., et al. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment. Am J Med. 2005;118:1154-9.

7. van Asselt D.Z., de Groot L.C., van Staveren W.A., et al. Role of cobalamin intake and atrophic gastritis in mild cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr. 1998;68:328-34.

8. Fried M., Siegrist H., Frei R., et al. Duodenal bacterial overgrowth during treatment in outpatients with omeprazole. Gut.1994;35:23-6.

9. Carmel R., Perez-Oerez G. , Blaser M. Helicobacter pylori infection and food-cobalamin malabsorption. Dig Dis Sci. 1994;39:309-14.

10. Lam J.R., Schneider J.L., Zhao W., Corley D.A. Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B12 Deficiency. JAMA. 2013;310(22):2435-42.

11. de Jager J., Kooy A., Lehert P., et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;340: c2181.

12. Katikova O., Shikh E. Especially vitamin status in patients with liver disease of various etiologies. Possibilities of vitamin therapy. Rossiyskiy Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2009; 19(3):21-31. (In Russ.) [Катикова О.Ю., Ших Е.В. Особенности витаминного статуса у больных с заболеваниями печени различной этиологии. Возможности витаминотерапии. Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2009; 19(3):21-31].

13. Hughes С.F., Ward M., Hoey L., McNulty H. Vitamin В12 and ageing: current issues and interaction with folate. Annals of Clinical Biochemistry. 2012;50(4):315-29.

14. Perekatova T., Ostroumova M. Once again on the deficiency of vitamin B12. Klinicheskaya Onkogematologiya. 2009;2(2):185-95. (In Russ.) [Перекатова Т.Н., Остроумова М.Н. Еще раз о дефиците витамина В12 . Клиническая Онкогематология. 2009;2(2):185-95].

15. Ciaccio M., Bivona G., and Bellia C. Therapeutical approach to plasma homocysteine and cardiovascular risk reduction. Ther Clin Risk Manag. 2008;4(1):219-24.

16. Kostyuchenko G., Barkagan Z. Diagnosis and correction methods of hyperhomocysteinemia in cardiology practice: A guide for doctors. Moscow: GNC RAMN; 2003. (In Russ.) [Костюченко Г.И, Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике: Пособие для врачей. М.: ГНЦ РАМН; 2003].

17. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. J Am Med Assoc. 2002;288:2015-22.

18. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325:1202-8.

19. Noichri Y., Chalghoum A., Chkioua L., et al. Low erythrocyte catalase enzyme activity is correlated with high serum total homocysteine levels in tunisian patients with acute myocardial infarction. Diagn Pathol. 2013; 8: 68.

20. Vasan R.S., Beiser A., D’Agostino R.B., et al. Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA. 2003;289:1251-7.

21. Kojoglanian S.A., Jorgensen M.B., Wolde-Tsadik G., et al. Restenosis in Intervened Coronaries with Hyperhomocysteinemia (RICH). Am Heart J. 2003;146(6):1077-81.

22. Faria-Neto J.R., Chagas A.C., Bydlowski S.P., et al. Hyperhomocystinemia in patients with coronary artery disease. Braz J Med Biol Res. 2006;39(4):455-63.

23. Kazemi M.B., Eshraghian K., Omrani G.R., et al. Homocysteine level and coronary artery disease. Angiology. 2006;57(1):9-14.

24. O’Leary F., Samman S. Vitamin B12 in Health and Disease. Nutrients. 2010;2(3):299-316.

25. Bonaa K.H., Njolstad I., Ueland P.M., et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006;354(15):1578-88.

26. Lonn E., Yusuf S., Arnold M.J., et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006;354(15):1567-77.

27. Spence J.D., Bang H., Chambless L.E., Stampfer M.J. Vitamin Intervention For Stroke Prevention trial: an efficacy analysis. Stroke 2005;36(11):2404-9.

28. Bleie O., Strand E., Ueland P.M., et al. Coronary blood flow in patients with stable coronary artery disease treated long term with folic acid and vitamin B12. Coron Artery Dis. 2011;22(4):270-8.

29. Drapkina O., Shepel R. Telomeres and telomerase complex. The main clinical manifestation of genetic malfunctioning. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika. 2015;14(1):70-7. (In Russ.) [Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Теломеры и теломеразный комплекс. Основные клинические проявления генетического сбоя. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2015;14(1):70-7].

30. Blackburn E.H. Switching and signaling at the telomere. Cell. 2001;106(6):661-73.

31. Rose A., Patel S., Meier I. The plant nuclear envelope. Planta. 2004;218:327-36.

32. Pennaneach V., Putnam C.D., Kolodner R.D. Chromosome healing by de novo telomere addition in Saccharomyces cerevisiae. Mol Microbiol. 2006;59:1357-68.

33. Pedram M., Sprung C.N., Gao Q., et al. Telomere position effect and silencing of transgenes near telomeres in the mouse. Mol Cell Biol. 2006;26(5):1865-78.

34. Olovnik A.I. A theory of marginotomy: the incomplete copying of template margin in enzymatic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. J Theor Biol. 1973;41:181-90.

35. von Zglinicki T., Martin-Ruiz C.M. Telomeres as biomarkers for ageing and age-related diseases. Curr Mol Med.2005;5:197-203.

36. Drapkina O., Shepel R. The modern conception of the proper role of telomeres and telomerase in pathogenesis of hypertension. Arterial’naya Gipertenziya. 2013;19(4):290-8. (In Russ.) [Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Современные представления о роли теломер и теломеразы в патогенезе гипертонической болезни. Артериальная Гипертензия. 2013;19(4):290-8].

37. Drapkina O., Shepel R. Telomeres and chronic heart failure. Kardiologiia. 2014;54(4):60-7. (In Russ.) [Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Теломеры и хроническая сердечная недостаточность. Кардиология. 2014;54(4):60-7].

38. Ogami M., Ikura Y., Ohsawa M., et al. Telomere shortening in human coronary artery diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(3):546-50.

39. Samani N.J., Boultby R., Butler R., et al. Telomere shortening in atherosclerosis. Lancet. 2001;358(9280):472-3.

40. Olivieri F., Mazzanti I., Abbatecola A.M., et al. Telomere/Telomerase system: a new target of statins pleiotropic effect? Curr Vasc Pharmacol. 2012;10(2):216-24.

41. Drapkina O.M., Shepel R.N. Pleotropic effects of vitamin D. Rational Pharmacotherapy in Cardiology

42. ;12(2):227-33 (In Russ.). [Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Плейотропные эффекты витамина D. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016;12(2):227-33].

43. Drapkina O.M., Shepel R.N. Telomere light and atherosclerosis. Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal 2016;(9):84-9 (In Russ.). [Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Длина теломер и атеросклероз. Российский Кардиологический Журнал. 2016;9(137):84-9].

44. Lee Y.J., Wang M.Y., Lin M.C., Lin P.T. Associations between Vitamin B12 Status and Oxidative Stress and Inflammation in Diabetic Vegetarians and Omnivores. Nutrients 2016;8(3):118.

45. Weinberg J.B., Chen Y., Jiang N., et al. Inhibition of nitric oxide synthase by cobalamins and cobinamides. Free Radic Biol Med. 2009;46(12):1626-32.

46. Xu Q., Parks C.G., DeRoo L.A., et al. Multivitamin use and telomere length in women. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):1857-63.

Железо с витамином В12, 30 капсул

Пищевая добавка

Железо с витамином В12 от компании Tervisepüramiid – это необычайно эффективный препарат железа, первая в Эстонии пищевая добавка, в которой содержится 50 мг железа. Кроме того, особое значение имеет тот факт, что железо трехвалентное и представлено в виде цитрата железа-аммония, что обеспечивает лучшую усвояемость железа организмом. Для более эффективного усвоения железа организм нуждается в витаминах В и С. Витамин В12 необходим для кроветворения, и содержащаяся в препарате доза витамина В12 обеспечивает необходимое количество витамина В, а железо в таком сочетании с витаминами обеспечивает организму здоровые и прочные клетки.

Действие:

  • Железо помогает снять усталость и подавленность
  • Железо стимулирует производство красных кровяных телец и образование в них гемоглобина
  • Цинк нормализует состояние волос, ногтей и кожи
  • Железо способствует нормальному функционированию иммунной системы

Суточная доза, 1 капсула, содержит:                                мг / 1 капсула          %NRV*

Железо (цитрат железа(III)-аммония)                                                         50 мг               357

Витамин С (L-аскорбиновая кислота)                                                          50 мг               63

Витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид)                                                   10 мг               714

Цинк (глюконат цинка)                                                                                    10 мг               100

Медь (глюконат меди)                                                                                        1 мг                100

Фолиевая кислота (птероилмоноглутаминовая кислота)                     400 µг             200

Селен (L-селенометионин)                                                                                55 μг               100

Витамин В12 (цианокобаламин)                                                                     25 μг               1000

*дневная рекомендуемая норма для взрослого

Дозировка: 1 капсула в день, запить водой, или в соответствии с рекомендациями врача.

Ингредиенты: противослеживающая добавка микрокристаллическая целлюлоза, противослеживающая добавка стеарат магния, противослеживающая добавка аморфный диоксид кремния, цитрат железа(III)-аммония, L-аскорбиновая кислота, пиридоксина гидрохлорид, глюконат цинка, глюконат меди, птероилмоноглутаминовая кислота, L-селенометионин, цианокобаламин, регулятор кислотности трикальция фосфат, стабилизатор стеариновая кислота.

Предупреждения: Не превышайте рекомендованную суточную дозу! Пищевая добавка не является альтернативой разнообразному и сбалансированному питанию и здоровому образу жизни. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в сухом месте при комнатной температуре.

Срок годности и номер партии: см. на коробке

Производитель: KURM Pharma ApS, Ferrarivej 12, 7100 Vejle, Дания

Вес нетто: 18 г

Активный витамин В12, Голотранскобаламин (Active-B12, Holotranscobalamin) в Коломне. Диагностика и лечение

ФИО*:

Телефон*:

Необходимая услуга или врач:
Приём аллергологаПриём врача УЗД (УЗИ)Приём гастроэнтерологаПриём гинекологаПриём дерматологаПриём детского аллергологаПриём детского гастроэнтерологаПриём детского гинекологаПриём детского кардиологаПриём детского психиатраПриём детского психологаПриём детского пульмонологаПрием детского стоматологаПриём детского урологаПриём детского хирургаПриём кардиологаПриём косметологаПриём логопедаПриём массажистаПриём неврологаПриём онкологаПриём ортопедаПриём отоларингологаПриём офтальмологаПрием педиатраПриём проктологаПриём профпатологаПриём психиатра-наркологаПрием психотерапевтаПриём пульмонологаПриём ревматологаПриём сосудистого хирургаПриём стоматологаПриём терапевтаПриём трихологаПриём урологаПриём физиотерапевтаПриём хирургаПриём эндонкринологаАбдулов Игорь АнатольевичАбдулова Валентина ИвановнаАкимова Нина ВикторовнаАксенов Кирилл СергеевичАлексеенко Мария НиколаевнаАннаев Максат ГеокчаевичБалашов Александр ВячеславовичБатова Елена ВикторовнаБеляков Алексей СергеевичБойкова Мария ОлеговнаБондаренко Марина ВалерьевнаБосых Владимир ГеоргиевичБрага Раиса ИвановнаБулатов Дмитрий АлександровичБурбот Любовь ВикторовнаВдовина Елена ВитальевнаВиноградова Оксана НиколаевнаВласова Светлана АлександровнаГауст Анисья РадифовнаГвозденко Сергей ФедоровичГорбачев Илья СергеевичГригорьев Сергей АлексеевичГригорьева Анна БорисовнаДавыдова Надежда ВасильевнаДавыдова Елена ЮрьевнаДевяткина Варвара ПавловнаДеменкова Виктория ВладимировнаДинамарка Карина ФернандовнаДобко Зоя ГригорьевнаДустаметова Сабина ДустаметовнаЕгоренко Елена АнатольевнаЕжова Любовь ГеннадьевнаЖуков Семен АндреевичЗамостян Анна ДмитриевнаЗейналов Эльмар Кафар оглыЗинченко Светлана ИвановнаИванов Александр АлександровичИкромов Сухробжон НасруллоевичИркова Ирина АнатольевнаКалашникова Елена ПетровнаКалинина Анна СергеевнаКандрашкина Екатерина ЕвгеньевнаКиселев Игорь ЕвгеньевичКиселева Наталия СтаниславовнаКозлова Инна ИвановнаКокорина Оксана ВалериевнаКолодина Юлия МихайловнаКольдин Алексей ВладимировичКорнев Алексей ВячеславовичКорчагина Антонина НиколаевнаКострюкова Лариса НиколаевнаКравцова Марина ЮрьевнаКрасулина Ольга АлександровнаКрюкова Оксана АндреевнаКудеева Оксана ВикторовнаКузьмина Елена НиколаевнаКулагина Татьяна СтаниславовнаКутлахметов Айрат АзгаровичЛихачев Никита ЕвгеньевичЛогинов Виталий АлександровичЛукьянова Екатерина ЮрьевнаМакаркин Владимир СергеевичМальцев Максим ЮрьевичМарченко Лилия ВладимировнаМатях Игорь ИгоревичМаханов Рустам ХамиджоновичМаханова Ольга БазаровнаМережко Вероника ИгоревнаМерзова Фируза РафиковнаМещеряков Михаил ВикторовичМиронова Марина АнатольевнаМихайлов Дмитрий ВладимировичМолчанова Надежда ПетровнаНазарчук Светлана НиколаевнаНайман Сергей ПавловичНикулин Павел НиколаевичНовиков Алексей НиколаевичНовиков Олег ЛеонидовичНовикова Ирина ВладимировнаНовикова Елена ВячеславовнаОдинец Лидия ФедоровнаОрлова Ольга АлександровнаОхотина Инна ИгоревнаПанченко Ирина АнатольевнаПапин Александр ГеоргиевичПоздняков Евгений ГеннадьевичПопов Сергей ВикторовичПоспелова Рита АнатольевнаПучкова Наталья АлександровнаРепин Павел НиколаевичРешетникова Татьяна ПетровнаРогожин Павел СергеевичРогожина Екатерина ГеннадьевнаРостиков Олег ВячеславовичРудаева Любовь МихайловнаРыкова Марина ВладимировнаСкорнякова Ирина ИгоревнаСмирнова Людмила АлександровнаСоколова Татьяна ФедоровнаСорокина Елена КонстантиновнаСтепанова Виктория СергеевнаСтепашкина Анастасия СергеевнаСтроганова Тамара ИвановнаСычева Полина АлександровнаТарарышкин Дмитрий АлександровичТарахтиева Наталья ВасильевнаТерехина Наталья ВладимировнаТестовый Врач КлиникиТетерина Елена ВалерьевнаТихонов Алексей ВладимировичТутунина Елена ВладимировнаФедосеева Надежда ВикторовнаФокина Алена АлексеевнаХарламов Павел ВикторовичЧапчикова Ольга АлександровнаЧеремина Виктория ВикторовнаЧернецкая Инесса ИвановнаЧернова Любовь ВладимировнаЧижов Михаил СергеевичЧичерина Валентина ВикторовнаШаповалова Нина БорисовнаШкурлатов Сергей НиколаевичШтейн Юлия СергеевнаЩекочихина Тамара ВикторовнаЩербак Валерия НиколаевнаЯгодина Екатерина Антоновна

Клиника
Все клиникиДетская поликлиника «Живица+»Многопрофильная клиника «Живица+»Медицинский центр «Живица+» в ГолутвинеМедицинский центр «Живица+» на Окском

Предпочтительное время приема:

Детский врач

Принимает детей

Отправляя
заявку, вы даете согласие на обработку
персональных данных в
соответствии с политикой
конфиденциальности

Цианокобаламин (витамин B12) 100 мл. Ветеринарная аптека HorseVet.

I. Общие сведения
Торговое наименование лекарственного препарата: Цианокобаламин (Cyanocobalamin).
Международное непатентованное наименование: цианокобаламин, витамин В12.

Лекарственная форма: раствор для инъекций.
Препарат в 1 мл в качестве действующего вещества содержит цианокобаламина 500 или 1000 мкг, в качестве вспомогательных компонентов натрия хлорид — 9 мг, а также воду для инъекций.
По внешнему виду препарат представляет собой прозрачную жидкость, от розового до ярко-красного цвета.

Выпускают витамин В12 расфасованным по 10, 20 и 100 мл в стеклянных флаконах соответствующей вместимости, укупоренных резиновыми пробками, укрепленными алюминиевыми колпачками.

Хранят лекарственный препарат в закрытой упаковке производителя в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов, при температуре от 5°С до 30°С.
Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хранения — 2 года с даты производства. После вскрытия флакона неиспользованные остатки препарата хранению не подлежат. Запрещается использование препарата после окончания срока его годности.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Неиспользованный витамин В12 утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.

II. Фармакологические свойства
Фармакологическая группа — водорастворимые витамины группы B.
Характерной химической особенностью молекулы цианокобаламина является наличие в ней атома кобальта и цианогруппы, образующих координационный комплекс. В организме цианокобаламин превращается в коферментную форму — аденозилкобаламин, который является активной формой витамина В12.
Цианокобаламин является фактором роста, необходимым для нормального кроветворения и созревания эритроцитов; участвует в синтезе лабильных метальных групп и в образовании холина, метионина, креатина, нуклеиновых кислот; способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. Оказывает благоприятное влияние на функцию печени и нервной системы. Цианокобаламин активирует систему свертывания крови: в высоких дозах вызывает повышение тромбопластической активности и активности протромбина.
Витамин В12 улучшает кислотно-щелочное равновесие организма, повышает содержание общего белка в сыворотке крови, увеличивает количество гамма-глобулинов, стимулирует выработку антител. Препарат способствует росту и развитию животных.
При внутримышечном введении цианокобаламин быстро поступает в кровь. Большая часть витамина в течение 24 часов выделяется из организма с мочой. При внутривенном введении период полувыведения цианокобаламина составляет от 20 до 50 минут.

В соответствии с классификацией ГОСТ 12.1.007-76 препарат относится к веществам 4 класса опасности — вещества малоопасные.

III. Порядок применения
Препарат применяют для профилактики дефицита витамина В12 и лечения анемии, а также при невритах, парезах, остеоартритах, болезнях печени, хронических отравлениях солями тяжёлых металлов, органическими красками, при нарушениях функции пищеварительной системы, поджелудочной железы, для стимуляции роста и развития животных.

Противопоказанием для применения препарата является индивидуальная повышенная чувствительность животного к цианокобаламину.

Витамин В12 вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно в следующих дозах (на одно животное):

Вид животных    Доза на 1 животное, мкг
Крупный рогатый скот    1000-2000
Лошади    1000-2000
Овцы    1000-2000
Свиньям    300-3000
Собаки менее 5 кг и кошки    250
Собаки от 5 до 15 кг    500
Собаки свыше 15 кг    1000

Дозы и продолжительность применения раствора цианокобаламина зависят от массы животного и течения болезни.

Симптомы передозировки у животных не выявлены.
Особенностей действия лекарственного препарата при его первом применении и при его отмене не установлено.
При случайном увеличении интервала между двумя введениями препарата, его следует ввести как можно скорее в предусмотренной дозировке.
При применении препарата в соответствии с настоящей инструкцией побочных явлений и осложнений у животных, как правило, не наблюдается.

Цианокобаламин несовместим с аскорбиновой кислотой, солями тяжелых металлов (инактивация цианокобаламина), тиамина бромидом, пиридоксином, рибофлавином (т.к. содержащийся в молекуле цианокобаламина ион кобальта разрушает другие витамины). Аминогликозиды, салицилаты — снижают абсорбцию. Витамин В12 усиливает развитие аллергических реакций, вызванных тиамином. Нельзя сочетать с препаратами, повышающими свертываемость крови.
Применение препарата не исключает использования других лекарственных средств.

В период применения препарата нет ограничений для использования продуктов животноводства в пищу людям.

IV. Меры личной профилактики
При работе с Цианокобаламином следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. По окончании работы руки следует вымыть теплой водой с мылом.
При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизистыми оболочками глаза, их необходимо промыть большим количеством воды. Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Цианокобаламином. В случае появления аллергических реакций или при случайном попаданий препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).

Пустые флаконы из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.

на что способен витамин B12 и чем опасен его дефицит

Кобаламин – пожалуй, наиболее «скромный» представитель в своей группе нутриентов-нейропротекторов: он исследовался учеными не так подробно и пристально, как родственные ему пиридоксин, биотин или ниацин. Однако на самом деле витамин B12 (кобаламин) – один из главнейших витаминов В-группы, который играет важную роль в эритропоэзе (образовании красных кровяных телец), клеточном метаболизме, поддержке нервной функции, а также синтезе ДНК.

Кобаламин: кому необходим дополнительный витамин B12?

Рекомендуемая суточная доза кобаламина для взрослых составляет 2,4 мкг. Организм человека не производит витамин B12, его необходимо получать из пищи, и большинство людей получают достаточное количество этого нутриента при сбалансированной диете.

Основные источники витамина B12 – продукты животного происхождения: птица, яйца, рыба и молочные продукты. Поскольку организм человека способен накапливать кобаламин (несмотря на то, что это водорастворимый витамин), образуя в печени запасы, которых может хватить на несколько лет, его тяжелый дефицит встречается редко. Однако он все же возможен: при длительной вегетарианской или особенно веганской диете, развивается критический недостаток кобаламина, поскольку растительная пища не содержит этот нутриент. К дефициту витамина В12 склонны также люди в возрасте после 60 лет и пациенты с заболеваниями пищеварительного тракта, при которых нарушается усвоение питательных веществ.

Вероятность развития дефицита витамина B12 возникает также при следующих состояниях:

  • атрофический гастрит;
  • болезнь Крона;
  • целиакия;
  • некоторые гельминтозы;
  • иммунные расстройства, такие как болезнь Грейвса или системная волчанка.

Кобаламин в дефиците: симптомы нехватки витамина B12

Легкий дефицит может не вызывать никаких симптомов, для более длительной нехватки витамина В12 характерны следующие проявления:

  • слабость, усталость, головокружение;
  • учащенное сердцебиение и одышка;
  • бледная кожа;
  • запоры или диарея, метеоризм;
  • потеря аппетита;
  • онемение или покалывание в руках и ногах;
  • мышечная слабость или даже проблемы с ходьбой и зрением;
  • психические проблемы, такие как депрессия или изменения поведения.

Комплексы с витамином В12: нюансы использования

Для лечения дефицита витамина В12 используются соответствующие добавки (или поливитаминные комплексы). Кстати, кобаламин лучше усваивается, когда его принимают вместе с другими витаминами группы B, такими как ниацин, рибофлавин, пиридоксин. Инъекционные лекарственные формы используются при тяжелом дефиците витамина B12.

При отсутствии лечения дефицит витамина B12 может привести к серьезным проблемам со здоровьем, поэтому важно выявить нехватку кобаламина вовремя.

Следует отметить, что к дефициту кобаламина могут быть предрасположены люди, принимающие определенные лекарства или диетические добавки. Это достаточно короткий список, который легко запомнить: ингибиторы протонной помпы, метформин, витамин С, колхицин, аминосалициловая кислота – все они снижают усвояемость витамина В12. Чтобы избежать этого взаимодействия, лучше принимать такие лекарства через два или более часа после приема добавки с кобаламином.

Витамин В12: вопросы безопасности дополнительного приема кобаламина

Добиться передозировки кобаламина трудно, но все-таки возможно. Слишком высокие дозы витамина B12, такие могут вызвать головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, повышенную тревожность. При приеме в соответствующих дозах такие витаминные добавки обычно считаются безопасными.

Витамин В12: интересные факты о кобаламине

  1. 1. Витамин В12 содержит кобальт – отсюда и название «кобаламин».
  2. 2. Витамин B12 необходим для сохранения целостности миелиновой оболочки – «изоляции», которой обмотаны нейроны. В результате повреждении миелина развивается тяжелое нейродегенеративное расстройство – рассеянный склероз.
  3. 3. Кобаламин выполняет вспомогательную функцию при синтезе нейротрансмиттеров.
  4. 4. Известны случаи полной потери обоняния и чувства вкуса, возникшие на фоне тяжелого дефицита кобаламина. Симптомы регрессировали после приема высоких доз витамина B12.
  5. 5. Витамин B12 или кобаламин играет важную роль в метаболизме фолиевой кислоты.
  6. 6. Неврологические проявления дефицита витамина B12 очень разнообразны, включая невропатию, депрессию и даже слабоумие. Многие проявления со стороны нервной системы возникают независимо, но часто развиваются одновременно.
  7. 7. За последние несколько лет проводились исследования, на основании которых был сделан вывод, что достаточно раннее начало приема витамина B12 может отсрочить наступление клинической депрессии и/или улучшить эффект антидепрессантов.

Дефицит витамина B12: распознавание и управление

1. Охота A,
Харрингтон Д.,
Робинсон С.
Недостаток витамина B 12 . BMJ.
2014; 349г5226 ….

2. Стабильный СП.
Клиническая практика. Дефицит витамина B 12 . N Engl J Med.
2013. 368 (2): 149–160.

3. Коричневый DL,
О, Р.
Дефицит витамина B 12 . Я семейный врач.
2003. 67 (5): 979–986.

4. ЖК «Ланган»,
Zawistoski KJ.Обновленная информация о дефиците витамина B 12 . Я семейный врач.
2011; 83 (12): 1425–1430.

5. Агентство медицинских исследований и качества. Краткое изложение рекомендаций: дефицит кобаламина (витамин B 12 ) — расследование и лечение. 1 января 2012 г. https://www.guideline.gov/summaries/summary/38881. По состоянию на 13 октября 2016 г.

6. Dali-Youcef N,
Андрес Э.
Обновленная информация о дефиците кобаламина у взрослых. QJM.
2009. 102 (1): 17–28.

7.Toh BH,
ван Дриэль И.Р.,
Глисон PA.
Злокачественная анемия. N Engl J Med.
1997. 337 (20): 1441–1448.

8. де Ягер Дж.,
Кой А,
Лехерт П.,

и другие.
Длительное лечение метформином у пациентов с диабетом 2 типа и риском дефицита витамина B 12 : рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. BMJ.
2010; 340c2181.

9. Лам JR,
Шнайдер JL,
Чжао В,
Корли Д.А.
Использование ингибиторов протонной помпы и антагонистов рецепторов гистамина 2 и дефицит витамина B 12 .ДЖАМА.
2013. 310 (22): 2435–2442.

10. Дерин С,
Косеоглу С,
Сахин C,
Сахан М.
Влияние дефицита витамина B 12 на обонятельную функцию. Int Forum Allergy Rhinol.
2016; 6 (10): 1051–1055.

11. Кармель Р.
Современные концепции дефицита кобаламина. Annu Rev Med.
2000; 51357–375.

12. Рейнольдс Э.
Витамин B 12 , фолиевая кислота и нервная система. Lancet Neurol.
2006. 5 (11): 949–960.

13. Моллой А.М.,
Кирке П.Н.,
Трэндл Дж. Ф.,

и другие.
Материнский витамин B 12 Статус и риск дефектов нервной трубки в популяции с высокой распространенностью дефектов нервной трубки и без обогащения фолиевой кислотой. Педиатрия.
2009. 123 (3): 917–923.

14. Дрор ДК,
Аллен Л.Х.
Влияние дефицита витамина B 12 на развитие нервной системы у младенцев: современные знания и возможные механизмы. Nutr Rev.
2008. 66 (5): 250–255.

15. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).
Неврологические нарушения у детей, связанные с дефицитом кобаламина в рационе матери — Джорджия, 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.
2003. 52 (4): 61–64.

16. Hay G,
Джонстон C,
Whitelaw A,
Трюгг К,
Рефсум Х.
Статус фолиевой кислоты и кобаламина в отношении грудного вскармливания и отлучения от груди у здоровых младенцев. Am J Clin Nutr.
2008. 88 (1): 105–114.

17. Целевая группа превентивных служб США.Путеводитель по теме от А до Я. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstopics.htm#AZ. По состоянию на 24 мая 2016 г.

18. Devalia V,
Гамильтон М.С.,
Моллой AM;
Британский комитет стандартов в гематологии.
Рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, связанных с кобаламином и фолиевой кислотой. Br J Haematol.
2014. 166 (4): 496–513.

19. Кармель Р.,
Зеленый R,
Розенблатт Д.С.,
Уоткинс Д.
Обновленная информация о кобаламине, фолиевой кислоте и гомоцистеине.Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol.
200362–81.

20. Kaferle J,
Strzoda CE.
Оценка макроцитоза. Я семейный врач.
2009. 79 (3): 203–208.

21. Stabler SP, Allen RH. Мегалобластные анемии. В: Сесил Р.Л., Голдман Л., Аузиелло Д.А., ред. Сесил Учебник медицины. 22-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс; 2004: 1050–1057.

22. Арендт Дж. Ф.,
Nexo E.
Параметры, связанные с кобаламином, и характер заболевания у пациентов с повышенным уровнем кобаламина в сыворотке.PLoS One.
2012; 7 (9): e45979.

23. Andrès E,
Серрадж К,
Чжу Дж.
Vermorken AJ.
Патофизиология повышенного содержания витамина B 12 в клинической практике. QJM.
2013. 106 (6): 505–515.

24. Оберли М.Дж.,
Ян Д.Т.
Лабораторные исследования дефицита кобаламина при мегалобластной анемии. Am J Hematol.
2013. 88 (6): 522–526.

25. Toh BH.
Патофизиология и лабораторная диагностика злокачественной анемии.Immunol Res.
2017; 65 (1): 326–330.

26. Моридани М,
Бен-Пурат С.
Лабораторное исследование дефицита витамина B 12 . Lab Med.
2006. 37 (3): 166–174.

27. Кармель Р.
Как я лечу дефицит кобаламина (витамин B 12 ). Кровь.
2008. 112 (16): 2214–2221.

28. Видал-Алабалл Дж.,
Батлер СС,
Каннингс-Джон Р.,

и другие.
Витамин B для перорального приема 12 по сравнению с витамином B для внутримышечного введения 12 при дефиците витамина B 12 .Кокрановская база данных Syst Rev.
2005 (3): CD004655.

29. Кузьминский А.М.,
Дель Джакко Э.Дж.,
Аллен РХ,
Стабильный СП,
Линденбаум Дж.
Эффективное лечение дефицита кобаламина пероральным приемом кобаламина. Кровь.
1998. 92 (4): 1191–1198.

30. Медицинский институт. Рекомендуемая диета для тиамина, рибофлавина, ниацина, витамина B 6 , фолиевой кислоты, витамина B 12 , пантотеновой кислоты, биотина и холина. Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия прессы; 1998 г.

31. Механик Д.И.,
Юдим А,
Джонс ДБ,

и другие.
Руководство по клинической практике для периоперационной нутритивной, метаболической и нехирургической поддержки пациента, перенесшего бариатрическую хирургию — обновление 2013 г .: при совместной поддержке Американской ассоциации клинических эндокринологов, Общества ожирения и Американского общества метаболической и бариатрической хирургии. Surg Obes Relat Dis.
2013; 9 (2): 159–191.

32. Ян Х.Т.,
Ли М,
Гонконг,
Овбьягеле Б,
Saver JL.Эффективность добавок фолиевой кислоты в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: обновленный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Eur J Intern Med.
2012. 23 (8): 745–754.

33. Nachum-Biala Y,
Troen AM.
Витамины группы B для нейрозащиты: сокращение пробелов в доказательствах. Биофакторы.
2012. 38 (2): 145–150.

Витамин B12: последние исследования

Последствия дефицита витамина B12 могут быть разрушительными. Узнайте больше в наших простых для понимания видео о последних исследованиях.

Витамин B12 вырабатывается не растениями или животными, а микробами, покрывающими землю. В сегодняшнем продезинфицированном современном мире воду обычно хлорируют, чтобы убить любые бактерии. Итак, хотя мы больше не получаем много B12 в воде, мы также не получаем много холеры, и это хорошо!

Регулярный и надежный источник витамина B12 имеет решающее значение для любого, кто придерживается растительной диеты. Хотя для развития дефицита у тех, кто начинает с достаточных запасов, могут потребоваться годы, результаты дефицита B12 могут быть разрушительными: сообщается о случаях паралича, психоза, слепоты и даже смерти.Новорожденные от матерей, которые придерживаются растительной диеты и не получают добавок, могут развить дефицит гораздо быстрее с катастрофическими результатами. Получение достаточного количества витамина B12 абсолютно не подлежит обсуждению для тех, кто сосредоточивает свой рацион на растительной пище.

Для взрослых в возрасте до 65 лет самый простой способ получить B12 — это принимать не менее одной добавки 2000 мкг каждую неделю или суточную дозу 50 мкг. Обратите внимание, что эти дозы специфичны для цианокобаламина, предпочтительной дополнительной формы витамина B12, поскольку нет достаточных доказательств, подтверждающих эффективность других форм, таких как метилкобаламин.

С возрастом наша способность усваивать витамин B12 может снижаться. Тем людям старше 65 лет, которые придерживаются растительной диеты, вероятно, следует увеличить дозу цианокобаламина до 1000 мкг в день.

Вместо приема добавок B12 можно получить достаточное количество продуктов, обогащенных B12, но нам придется съедать три порции в день продуктов, каждая из которых обеспечивает не менее 190 процентов дневной нормы (на этикетке Nutrition Facts), с каждой порцией, съеденной по крайней мере через четыре-шесть часов после последней (на основе новой маркировки, введенной с 1 января 2020 г. — цель — 4.5 мкг 3 раза в день). Для обогащенных B12 пищевых дрожжей, например, может быть достаточно двух чайных ложек три раза в день. Однако для большинства из нас, вероятно, было бы дешевле и удобнее просто принимать добавки. Наши товарищи-обезьяны получают весь B12, который им нужен, поедая насекомых, грязь и фекалии, но вместо этого я бы посоветовал добавки!

Кредит изображения: NatchaS / Thinkstock. Это изображение было изменено.

Что насчет витамина B12

Витамин B12 также помогает предотвратить анемию, которая вызывает у людей усталость и слабость.Вы можете слышать, как люди говорят о B12 как об «энергетическом витамине». Сам по себе он не дает энергии, но вместе с другими витаминами группы В он помогает организму преобразовывать пищу, которую вы едите, в глюкозу, которая дает вам энергию.

Организму требуется два шага, чтобы усвоить витамин B12 из пищи. Во-первых, желудочная кислота отделяет витамин B12 от белка, к которому он присоединен в пище. После этого витамин B12 соединяется с белком, вырабатываемым желудком, который называется внутренним фактором, а затем усваивается организмом.

Сколько мне нужно витамина B12?

Ежедневное количество витамина B12 зависит от вашего возраста. Средние дневные рекомендуемые количества для разных возрастов колеблются от. От 5 микрограммов (мкг) для младенцев до 2,4 мкг для взрослых. Беременным и кормящим женщинам — 2,6 — 2,8 мкг.

Какие продукты содержат витамин B12?

Витамин B12 естественным образом содержится в самых разных продуктах животного происхождения. Он вообще не содержится в растениях, но его добавляют в некоторые обогащенные продукты, такие как злаки.Вы можете получить рекомендованное количество витамина B12, употребляя в пищу различные продукты, включая рыбу, мясо, птицу, яйца, молоко и другие молочные продукты, некоторые сухие завтраки, пищевые дрожжи и другие пищевые продукты, обогащенные витамином B12 (проверьте продукт этикетки).

Достаточно ли я получаю витамин B12?

Большинство людей в Соединенных Штатах получают достаточное количество витамина B12 из продуктов, которые они едят. Но у некоторых людей есть проблемы с усвоением витамина B12, и у них может быть дефицит, даже если они получают достаточно витамина B12.Ваш врач может проверить ваш уровень витамина B12. Например, многие пожилые люди плохо усваивают витамин B12, который содержится в продуктах животного происхождения, но могут усваивать его из обогащенной пищи. Поэтому люди старше 50 должны получать большую часть витамина B12 из обогащенных продуктов или пищевых добавок. Людям с пагубной анемией обычно требуются инъекции витамина B12, хотя для некоторых также могут быть эффективны очень высокие пероральные дозы витамина B12. Людям, перенесшим операцию на желудочно-кишечном тракте, например, операцию по снижению веса, или страдающим расстройствами пищеварения, такими как целиакия или болезнь Крона, или людям, которые мало или совсем не едят животную пищу, например, вегетарианцам и веганам, также может потребоваться дополнительный прием B12 в соответствии с рекомендациями. их врачом.

Что произойдет, если я не получу достаточно витамина B12?

Люди, которые не получают достаточного количества витамина B12, могут испытывать усталость, слабость, запор, потерю аппетита и потерю веса. Также могут возникать нервные расстройства, такие как онемение и покалывание в руках и ногах. Другие симптомы дефицита витамина B12 включают проблемы с балансом, депрессию, спутанность сознания, слабоумие, плохую память и болезненность рта или языка.

Могу ли я получить много B12?

B12 — водорастворимый витамин, и то, что ваше тело не использует, будет выведено из организма.Не было доказано, что это причиняет вред. Есть потенциальные лекарственные взаимодействия, поэтому поговорите со своим врачом, если вы принимаете какие-либо лекарства.

Где я могу узнать больше о витамине B12?

Убедитесь, что вы получаете информацию из надежного источника. Университеты, медицинские учреждения и государственные источники являются наиболее надежными. Эта информация была взята из информационных бюллетеней для потребителей пищевых добавок Национального института здравоохранения. Вы можете посетить их веб-сайт для получения более подробной информации.

Витамин B12 и фолиевая кислота облегчают симптомы дефицита питательных веществ за счет противодействия арилуглеводородным рецепторам

Значимость

Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты (FA) сопровождается такими симптомами, как анемия и врожденные дефекты, но основной механизм остается неясным. Здесь мы показываем, что B12 и FA противодействуют арилуглеводородным рецепторам (AhR), которые вызывают анемию и врожденные дефекты. Мы обнаружили, что лечение B12 / FA спасало мышей от анемии, опосредованной агонистами AhR, жирной печени и волчьей пасти.Мыши с дефицитом B12 / FA проявляли более высокую транскрипционную активность AhR и неправильный эритропоэз, которые устранялись дефицитом AhR. Наконец, мы подтвердили, что образцы человека, лишенные функционального поглощения B12 / FA, демонстрируют более высокую экспрессию генов-мишеней AhR и более низкую транскрипцию путей, участвующих в врожденных дефектах. Наше исследование дает экономное объяснение того, как возникают симптомы дефицита, и информирует о других сопутствующих заболеваниях, вызванных гиперстимуляцией AhR.

Abstract

Несмотря на широкое признание их клинической полезности, неясно, как витамин B12 и фолиевая кислота (ФК) действуют на молекулярном уровне, чтобы напрямую предотвращать такие характерные симптомы дефицита, как анемия или врожденные дефекты.На данный момент B12 и FA в значительной степени изучены как кофакторы ферментов одноуглеродного (1C) цикла, способствующие генерации нуклеотидов de novo и метилированию ДНК и белка. Здесь мы сообщаем, что B12 и FA действуют как естественные антагонисты арилуглеводородного рецептора (AhR). Наши исследования показывают, что B12 и FA связывают AhR напрямую в качестве конкурентных антагонистов, блокируя ядерную локализацию AhR, связывание XRE и индукцию целевого гена, опосредованную агонистами AhR, такими как 2,3,7,8-тетрахлордибензодиоксин (TCDD) и 6-формилиндоло [3, 2-b] карбазол (FICZ).У мышей лечение TCDD воспроизводило многие характерные симптомы дефицита B12 / FA, а совместное лечение арилуглеводородными частями B12 / FA спасало мышей от этих токсических эффектов. Более того, мы обнаружили, что дефицит B12 / FA у мышей индуцирует транскрипционную активность AhR и накопление эритроидных предшественников и что это может происходить AhR-зависимым образом. В соответствии с этими результатами, мы наблюдали, что образцы рака человека с недостаточным поглощением B12 / FA продемонстрировали более высокую транскрипцию генов-мишеней AhR и более низкую транскрипцию путей, участвующих в врожденных дефектах.Напротив, не наблюдалось значительной разницы между образцами с мутированными и интактными белками цикла 1С. Таким образом, мы предлагаем модель, в которой B12 и FA притупляют действие природных агонистов AhR на исходном уровне, чтобы предотвратить симптомы, возникающие при сверхактивации AhR.

Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты (фолиевая кислота [FA]) является одним из наиболее распространенных пищевых дефицитов в мире, от которого страдают более 30% и 20% населения, соответственно, в некоторых развивающихся странах (1, 2) .Эти недостатки, особенно часто встречающиеся среди пожилых, беременных и веганов (2, 3), проявляются мегалобластной анемией (4), врожденными дефектами (включая дефекты нервной трубки и волчья пасть) (5, 6) и хроническими заболеваниями печени (7). , среди других сопутствующих заболеваний. К счастью, эти последствия авитаминоза можно легко предотвратить с помощью пищевых добавок. Фактически, более чем в 80 странах мира действуют законы об обязательном обогащении фолиевой кислоты, и, по оценкам, только в Соединенных Штатах эти законы экономят системе здравоохранения США до 600 миллионов долларов ежегодно за счет предотвращения врожденных дефектов, таких как расщелина позвоночника. (8).

Однако, несмотря на такие успешные политические меры, молекулярный механизм, лежащий в основе патофизиологии дефицита B12 / FA, все еще остается неясным. С одной стороны, уже известно, что B12 и FA действуют как кофакторы для метионинсинтазы (MS) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), соответственно, в 1-углеродном (1C) цикле, поставляя метильные группы для синтеза нуклеотидов de novo и ДНК / метилирование белков (9). Отсюда в основном предполагалось, что симптомы, возникающие при дефиците B12 / FA, особенно врожденные дефекты, возникают непосредственно из-за неправильного синтеза ДНК (10).Это объяснение, однако, не в достаточной мере объясняет, почему врожденные дефекты имеют тенденцию быть такими очаговыми в их проявлении — узко затрагивая одну систему органов, сохраняя при этом другие — несмотря на тот факт, что все типы клеток потребуют новой ДНК для деления в таком раннем эмбриональном возрасте. . Кроме того, у мышей с дефицитом MTHFR и MS не наблюдаются фенокопии классических симптомов дефицита B12 / FA: у мышей MTHFR — / — и MS +/- не наблюдается анемии или врожденных дефектов, а у MS — / — эмбрионы были все они умирают вскоре после имплантации (11⇓ – 13), что является гораздо более опасным фенотипом, чем наблюдаемый при дефиците B12 / FA.Эти недостатки повышают вероятность того, что B12 / FA может задействовать другой путь для непосредственного контроля физиологических процессов, таких как гематопоэз или эмбриональное развитие.

Учитывая, что B12 и FA содержат арилуглеводородные кольца, функциональность которых еще не выяснена (рис. 1A), мы предположили, что эти витамины, образованные исключительно бактериями, могут действовать как лиганды для рецептора арилуглеводородов (AhR), a ксенобиотический рецептор, который активирует плейотропный транскрипционный ответ после связывания лигандов, содержащих арильные углеводородные кольца.В дополнение к активирующим генам, таким как CYP1A1, которые кодируют детоксифицирующие ферменты P450, известно, что AhR запускает многие процессы развития и гомеостатики на исходном уровне, отвечая на естественные агонисты (14). Благодаря селективной активации AhR прототипные агонисты, такие как 2,3,7,8-тетрахлордибензодиоксин (TCDD) (также широко известный как диоксин), оказались ценным молекулярным инструментом для идентификации некоторых из этих биологических функций. Например, продолжительные клинические исследования пациентов, подвергшихся воздействию диоксина, и связанные с ними исследования на животных показали, что сверхактивация AhR может вызывать макроцитарную анемию (15, 16), дефекты нервной трубки (17, 18), волчью пасть (19) и жировую болезнь печени ( 20, 21).

Рис. 1.

B12 и FA подавляют транскрипционную активность AhR, индуцированную агонистами AhR. (A) Химические структуры витамина B12 и фолиевой кислоты (FA) вместе с прототипными агонистами AhR TCDD и FICZ. Сплошные прямоугольники указывают фрагменты B12 и FA, которые содержат арильные углеводородные кольца: DMB и PABA, соответственно. Пунктирные прямоугольники указывают части B12 и FA, которые участвуют в донорстве метила в цикле 1C. (B) Клетки гепатомы человека HepG2 предварительно обрабатывали 5000 пг / мл B12 (с рекомбинантным белком-носителем B12 5 пМ TCN2), 3.4 нМ DMB, 50 нг / мл FA или 113 нМ PABA в течение 8 часов и лечение 0,5 нМ TCDD в течение 5 часов. Относительную мРНК CYP1A1 измеряли с помощью RT-qPCR и нормализовали для образцов, обработанных HPRT1 и DMSO. Данные представляют собой средние значения ± SE (n = 2). * P <0,05, ** P <0,01 и *** P <0,001 по сравнению с образцами, обработанными TCDD, оцененными с помощью t-критерия Стьюдента. (C) Клетки HepG2 трансфицировали плазмидами pGL4.43 XRE-luc2P и pGL4.75 CMV-Ren в течение 24 часов, предварительно обрабатывая серийными 100-кратными разведениями B12 / TCN2 (максимальная [максимальная] концентрация: 5000 пг / мл B12 с 5 пМ TCN2), DMB (макс., 3.4 нМ DMB), FA (макс., 50 нг / мл) или PABA (макс. 113 нМ) в течение 8 ч и обработаны 1 нМ FICZ в течение 12 ч. Люминесценцию клеточных лизатов измеряли с помощью коммерческого набора и анализировали с помощью ридера для микропланшетов. Относительные единицы люциферазы (RLU) рассчитывали путем нормализации сигнала люциферазы светлячка с сигналом люциферазы Renilla в каждом образце и дальнейшей нормализации с образцами, обработанными ДМСО. * P <0,05, ** P <0,01 по оценке линейной регрессии RLU по сравнению с log (концентрацией). (D) Клетки HepG2 обрабатывали 0.5 нМ TCDD в присутствии 5000 пг / мл B12 (с 5 пМ TCN2) или 3,4 нМ DMB в течение 24 часов. Ядерные экспрессии AhR и HDAC1 измеряли с помощью вестерн-блоттинга. Относительная денситометрия (RD) блотов AhR была определена количественно с помощью ImageJ. (E) Клетки HepG2 обрабатывали 0,5 нМ TCDD в присутствии 5000 пг / мл B12 (с 5 пМ TCN2) и 50 нг / мл FA в течение 2 часов. Иммунопреципитация хроматина (ChIP) выполнялась с использованием антител против AhR и магнитных шариков с протеином G. Связывание с предполагаемым промотором CYP1A1 сайта связывания AhR измеряли с помощью RT-qPCR и нормализовали до 5% входного сигнала.Данные представляют собой средние значения ± SE (n = 3). ** P <0,01 по сравнению с образцами, обработанными TCDD, по оценке t-критерия Стьюдента.

Учитывая клиническое сходство между гиперстимуляцией AhR и дефицитом B12 / FA, мы изучили, могут ли B12 и FA действовать как антагонисты AhR для противодействия естественным агонистам AhR, присутствующим на исходном уровне (например, 6-формилиндоло [3,2-b] карбазол [FICZ ], ITE или кинуреновая кислота). Здесь мы показываем, что B12 и FA связываются непосредственно с AhR и подавляют активацию транскрипции прототипными агонистами.Мы демонстрируем, что лечения арилуглеводородными составляющими B12 / FA достаточно для избавления мышей от классических симптомов дефицита витаминов и симптомов, вызванных TCDD, и дополнительно показываем, что диеты с дефицитом B12 и FA индуцируют транскрипционную активность AhR в AhR-зависимом мода. Наконец, мы сообщаем здесь, что человеческий дефицит поглощения B12 / FA, но не метаболизма 1C, связан с относительной индукцией активности AhR и подавлением путей, связанных с врожденным дефектом. Вместе эти результаты предлагают модель дефицита витамина B12 и FA, основанную на AhR, которая экономно объясняет классические симптомы и сопутствующие заболевания.

Результаты

B12 и FA ингибируют транскрипционную активность AhR, индуцированную известными агонистами.

Чтобы начать оценку предполагаемого влияния B12 и FA на передачу сигналов AhR, мы использовали клетки гепатомы человека HepG2, которые экспрессируют высокий AhR на исходном уровне и обычно используются для характеристики новых лигандов AhR. После культивирования клеток в среде с недостатком сыворотки для минимизации фонового B12 и FA мы предварительно обработали клетки HepG2 витамином B12 (с необходимым носителем B12 TCN2) и FA в течение 8 часов, обработали TCDD в течение 5 часов и измерили мРНК CYP1A1 с помощью RT-qPCR. как считывание транскрипционной активности AhR.В то время как один только TCDD значительно индуцировал мРНК CYP1A1, как и ожидалось, предварительная обработка физиологически релевантными концентрациями B12 и FA (в наномолярных количествах) значительно снижала мРНК CYP1A1 (рис. 1B). Кроме того, мы обнаружили, что обработки эквимолярными количествами 5,6-диметилбензимидазола (DMB) и парааминобензойной кислоты (PABA) — арильных углеводородных частей B12 и FA, соответственно (рис. 1A) — было достаточно для воспроизведения этого эффекта ( Рис. 1Б).

Чтобы оценить, опосредуется ли это подавление через AhR, мы котрансфицировали клетки HepG2 плазмидой, экспрессирующей люциферазу светлячка под контролем минимального промотора, содержащего три копии предполагаемых сайтов связывания AhR, элементы ксенобиотического ответа (XRE) и конститутивно другую плазмиду. экспрессирующие люциферазу Renilla.Двойные люциферазные анализы показали, что B12, DMB, FA и PABA способны подавлять передачу сигналов AhR, индуцированную FICZ, другим агонистом AhR, дозозависимым образом (фиг. 1C). Интересно, что при супрафизиологических концентрациях в том же эксперименте (т.е. в 50 раз превышающих верхний диапазон физиологических концентраций B12 / FA в сыворотке) антагонистические эффекты соединений, по-видимому, уменьшались, что предполагает возможность U-образной связи при чрезвычайно высоких дозах. (Приложение SI, рис. S1A).

Поскольку лиганд-связывающий домен (LBD) AhR является относительно широким и открытым, синтетические антагонисты, такие как CH-223191, способны блокировать активацию определенных классов лигандов AhR, которые включают TCDD, но не других, таких как полициклические ароматические углеводороды (PAH). , в состав которых входит агонист бензопирена (BaP) (22). Чтобы проверить, ведет ли B12 / FA аналогично синтетическим антагонистам, мы провели двойной анализ люциферазы с BaP и обнаружили, что B12, DMB, FA и PABA неспособны подавлять индуцированную BaP транскрипционную активность (приложение SI, рис.S2). Эти результаты предполагают, что антагонизм опосредуется через специфические остатки в LBD, а не за счет какого-либо внешнего механизма, такого как измененные взаимодействия с белками-шаперонами или глобальное гиперметилирование.

Затем мы измерили локализацию AhR в ядерном лизате с помощью вестерн-блоттинга и обнаружили, что обработка B12 или DMB подавляла ядерную локализацию AhR (рис. 1D). Мы наблюдали аналогичные результаты с FA и PABA, хотя этот вывод несколько ограничен вариациями в управлении нагрузкой (Приложение SI, рис.S3). В соответствии с этим ингибированием ядерной локализации, иммунопреципитация хроматина (ChIP) выявила, что B12 / FA отменяет обогащение AhR на XRE в промоторе CYP1A1 (Fig. 1E). В целом, эти результаты показывают, что B12 и FA селективно блокируют активацию AhR с помощью TCDD и FICZ и что их соответствующие арилуглеводородные кольцевые фрагменты являются достаточными, чтобы опосредовать этот блок.

B12 и FA напрямую связывают AhR, чтобы конкурировать с TCDD.

Чтобы проверить, вовлекают ли витамин B12 и FA напрямую AhR, мы сначала выполнили двойной анализ люциферазы, чтобы построить кривые доза-ответ для TCDD в присутствии витаминов и их арилуглеводородных кольцевых фрагментов.Мы наблюдали, что физиологически релевантные концентрации соединений были достаточными для того, чтобы вызвать сдвиг вправо в EC 50 TCDD (фиг. 2A). Тот факт, что их антагонизм может быть устранен с помощью достаточно насыщающих концентраций агониста, предполагает, что эти соединения действительно действуют конкурентно на LBD AhR.

Рис. 2.

B12 и FA связываются напрямую с AhR, конкурируя с TCDD, через DMB и PABA. (A) Двойной люциферазный анализ клеток HepG2, обработанных серийными разведениями TCDD в присутствии 1000 пг / мл B12 (с 1 пМ TCN2), 0.68 нМ DMB, 10 нг / мл FA или 22,6 нМ PABA в течение 24 часов. Тот же эксперимент показан на двух отдельных графиках для ясности. RLU рассчитывали путем нормализации сигнала люциферазы светлячка с сигналом люциферазы Renilla в каждом образце и дальнейшей нормализации с образцами, обработанными ДМСО. После того, как данные были подогнаны с помощью нелинейной регрессии в GraphPad Prism, было построено EC 50 для каждой кривой доза-ответ. Пунктирными линиями обозначено местонахождение EC 50 . Данные представляют собой средние значения ± SE (n = 3). * P <0,05 vs.EC 50 , обработанных TCDD, по оценке Стьюдента. (B) Лизаты из клеток HEK293T, сверхэкспрессирующих человеческий AhR, инкубировали с гранулами стрептавидина (SA) в комплексе с биотинилированным-B12 / FA в присутствии ДМСО или серийных разведений TCDD (10, 1, 0,1 нМ). Связанный белок элюировали и подвергали вестерн-блоттингу на AhR. Денситометрия полос была количественно определена ImageJ. (C) Обзор анализа связывания на основе ELISA. Диаграмма сгенерирована с помощью BioRender. (D и E) Планшеты, покрытые антителом против AhR, инкубировали в течение ночи со сверхэкспрессированным лизатом AhR из HEK293T.Затем планшеты инкубировали с биотинилированным B12 / FA в присутствии (D) TCDD или (E) DMB и PABA в течение 1 часа. После инкубации с SA-конъюгированной HRP образцы проявляли с субстратом TMB в течение 30 мин. Абсорбции измеряли с помощью устройства для считывания микропланшетов и корректировали путем вычитания абсорбции при 490 нм из абсорбции при 450 нм. Данные представляют собой средние значения ± SE (n = 3). *** P <0,001, **** P <0,0001 по сравнению с образцами, обработанными ДМСО, по оценке t-критерия Стьюдента.

Затем, чтобы измерить прямое связывание с AhR, мы перешли к бесклеточной системе путем сбора лизата из клеток HEK293T, сверхэкспрессирующих AHR человека, и зондирования гранулами стрептавидина, конъюгированными с биотинилированным-B12 или биотинилированным-FA (приложение SI, рис.S4). Вестерн-блот элюированного белка выявил значительное связывание AhR с B12, которое впоследствии подавлялось повышением концентрации TCDD (фиг. 2B). В частности, при сравнении дорожек 10 и 12, FA также, по-видимому, демонстрирует аналогичный эффект, хотя этот вывод ограничивается качеством блотов (фиг. 2B).

Мы подтвердили это связывающее взаимодействие с помощью метода комплементарного иммуноферментного анализа (ELISA), который иммобилизует AhR с антителом и измеряет связывание биотинилированного-B12 и биотинилированного-FA со стрептавидин-HRP (рис.2С). В этой системе, основанной на ELISA, мы также обнаружили, что связывание между AhR и витаминами может быть побеждено высокими концентрациями TCDD (фиг. 2D) и DMB или PABA (фиг. 2E). Хотя неароматическая биотинилированная малая молекула обеспечит лучший контроль специфичности, чем свободный биотин, наши исследования конкуренции с TCDD — учитывая широкое использование аналогичных экспериментов в области AhR (23) — все же обеспечивают сильную поддержку специфического связывания витаминов в LBD AhR. Действительно, наши данные также предполагают, что это связывание может происходить через их арилуглеводородные кольцевые фрагменты.

Симптомы DMB и PABA при дефиците витаминов, вызванном TCDD.

Затем мы были заинтересованы в том, чтобы проверить, могут ли B12 и FA противодействовать активности AhR in vivo и спасать мышей от симптомов дефицита B12 / FA, вызванных TCDD.

TCDD, как уже было описано, вызывает различные гематологические нарушения у мышей, включая макроцитарную анемию и тромбоцитопению (16). В наших исследованиях обработка B12, FA или их арилуглеводородными кольцевыми фрагментами не только подавляла индукцию мРНК Cyp1a1 (рис.3A и SI Приложение, Рис. S5A), но также спасали мышей от анемии и тромбоцитопении, вызванных TCDD и FICZ (Рис. 3B и SI Приложение, Рис. S5B). Чтобы проверить, возникла ли анемия в результате снижения выработки красных кровяных телец, мы собрали клетки костного мозга и проанализировали CD71 и TER119, чтобы очертить различные стадии эритропоэтического развития. Предыдущие группы использовали этот метод, чтобы показать, что мыши с дефицитом поглощения B12 и FA присутствуют с накоплением в поздних базофильных и хроматофильных эритробластах в воротах 3 (G3) (24, 25).Поразительно, что мы наблюдали аналогичное накопление эритробластов G3 у мышей, получавших только TCDD, что указывает на общий основной механизм дефицита B12 / FA. Мы также наблюдали, что совместное лечение DMB или PABA обращало это накопление (рис. 3 C и D).

Рис. 3.

B12 и FA ингибируют активность AhR in vivo и избавляют мышей от симптомов дефицита, вызванных TCDD. (A) Мышам B6 внутрибрюшинно (i.p.) вводили PBS, 1,25 мкг / кг B12 или 12,5 мкг / кг FA и перорально вводили кукурузное масло или 2 мкг / кг TCDD.РНК экстрагировали из печени через 5 ч. МРНК Cyp1a1 в печени измеряли с помощью RT-qPCR и нормализовали с помощью Hprt1 и контрольных мышей, обработанных носителем. Данные представляют собой средние значения ± стандартная ошибка (n = 4–5). * P <0,05, ** P <0,01 по сравнению с мышами, получавшими TCDD, по оценке t-критерия Стьюдента. (B) Мыши B6 были внутрибрюшинно. ежедневно вводили кукурузное масло, 2 мкг / кг TCDD или 12,5 мкг / кг FICZ вместе с PBS, 12,5 мкг / кг B12, 9,3 нмоль / кг DMB, 2,5 мг / кг FA или 5,7 мкмоль / кг PABA. На 7-й день с помощью автоматического анализатора общего анализа крови измеряли гемоглобин (Hb) ретроорбитальных кровотечений.Данные представляют собой средние значения ± SE (n = 5). ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001 по сравнению с мышами, получавшими DMSO и TCDD, по оценке t-критерия Стьюдента. (C – E) B6 мышам перорально вводили кукурузное масло или 30 мкг / кг TCDD еженедельно и внутрибрюшинно. вводили PBS, 93 нмоль / кг DMB или 56,6 мкмоль / кг PABA (эквивалентно 50-кратному расчетному суточному потреблению B12 и FA) каждый день в течение 6 недель. (C) Клетки костного мозга бедренной кости собирали, окрашивали CD71-APC и TER119-FITC и анализировали с помощью проточного цитометра. После стробирования синглетов TER119 + без обломков были нарисованы прямоугольные ворота, чтобы очертить четыре стадии эритропоэза: от наименее зрелого (ворота 1) до наиболее зрелого (ворота 4).(D) Доля синглетов TER119 + , которые являются эритробластами ворот 3 (G3). Данные представляют собой средние значения ± SE (n = 2). * P <0,05 по сравнению с мышами, получавшими TCDD, по оценке t-критерия Стьюдента. (E) Окрашивание H&E срезов печени, собранных в конце 6 недели, при 10-кратном увеличении. Белые стрелки указывают на жирные капли. (F) Самок мышей B6 спаривали с самцами мышей в течение ночи. После визуализации вагинальных пробок (день E0.5) мышам перорально вводили PBS или 37,2 нмоль / кг DMB с 22,7 мкмоль / кг PABA (20-кратное суточное потребление B12 и FA) каждый день, начиная с дня E9.5. В день E10.5 мышам перорально вводили однократную дозу кукурузного масла или 30 мкг / кг TCDD. Эмбрионы собирали на E18.5 и оценивали на палатогенез. Частота волчьей пасти оценивалась от пяти до шести пометов в каждой руке. * P <0,05 по сравнению с мышами, получавшими TCDD, по оценке Z-теста для определения пропорций популяции.

Мы наблюдали сходный фенотип «спасения» с DMB и PABA при оценке стеатоза печени. Давно известно, что TCDD вызывает жировую болезнь печени у мышей (21), и аналогично, уровни B12 и FA, как сообщалось, обратно коррелируют с тяжестью жировой болезни печени — без четкого объяснения того, как (7).В наших исследованиях у мышей, получавших TCDD в течение длительного времени, наблюдалась повышенная задержка жировых капель в печени по сравнению с мышами, получавшими DMB и PABA (рис. 3E).

Наконец, мы оценили влияние DMB и PABA на облегчение врожденных дефектов, вызванных TCDD. TCDD прототипически вызывает волчанку у мышей (19), и считается, что это происходит за счет ингибирования FGFR1 или TGFB3 во время стадий подъема и слияния небного развития (26, 27). С другой стороны, у пациентов-людей уже клинически известно, что добавление B12 и FA может снизить частоту возникновения расщелины губы и неба (5).Применяя смесь DMB и PABA для беременных мышей, мы наблюдали значительное снижение частоты волчьей пасти по сравнению с мышами, получавшими только TCDD на эмбриональный день 10,5 (E10.5) (рис. 3F и приложение SI, рис. S4C). ). В целом, эти результаты демонстрируют, что витамин B12 и FA облегчают характерные симптомы дефицита питания, воспроизводимые сверхактивацией AhR.

Недостатки B12 и FA вызывают изменения транскрипции и гематологические симптомы в зависимости от AhR.

Чтобы оценить, может ли дефицит B12 / FA индуцировать транскрипционную активность AhR, мы скармливали мышам специальную диету в течение 16 недель и подтвердили, что уровни гомоцистеина были значительно повышены, что является ранним маркером функционального истощения B12 / FA, указывающим на нарушение цикл 1С (рис. 4А). В соответствии с предыдущими сообщениями, показывающими, что у мышей с дефицитом FA наблюдалась более высокая экспрессия мРНК Cyp1a1 на исходном уровне (28), наши B12 и мыши с дефицитом FA демонстрировали повышенное содержание мРНК Cyp1a1 в печени (фиг.4B) и накопление эритробластов G3 (фиг.4С) на уровнях, сравнимых с контрольными мышами, получавшими диету, однократно получавшими небольшую дозу TCDD.

Рис. 4. Дефицит

B12 и FA может индуцировать мРНК Cyp1a1 в печени и накопление эритробластов в костном мозге AhR-зависимым образом. (A – C) Мышей B6 кормили контрольными рационами, рационами с дефицитом B12 или FA в течение 16 недель в клетках с проволочным дном. (A) Гомоцистеин сыворотки (Hcy) измеряли в ретроорбитальной крови с помощью коммерческого флюорометрического набора. После подтверждения истощения B12 / FA половине контрольных мышей, получавших диету, вводили перорально 10 нг / кг TCDD в течение ночи, а всем другим мышам вводили кукурузное масло.На следующий день собирали и обрабатывали печень и костный мозг мышей. (B) Относительная мРНК Cyp1a1 печени, измеренная с помощью RT-qPCR и нормализованная для мышей, обработанных Hprt1 и кукурузным маслом. (C) Доля синглетов TER119 + в костном мозге, которые являются эритробластами G3, по данным проточной цитометрии. Данные представляют собой средние значения ± SE (n = 5). * P <0,05, ** P <0,01 по сравнению с контрольными мышами, получавшими диету, по оценке t-критерия Стьюдента. (D) Мышам B6 и AhR-null вводили внутрибрюшинную инъекцию. с кукурузным маслом или 2 мкг / кг ТХДД. Через 5 ч печень обрабатывали для анализа.Относительную мРНК Cyp1a1 в печени измеряли с помощью RT-qPCR и нормализовали для мышей, обработанных Hprt1 и кукурузным маслом. Данные представляют собой средние значения ± SE (n = 2–3). (E и F) B6 и AhR-нулевые мыши получали контрольную диету или диету с дефицитом FA в течение 8 недель в клетках с проволочным дном. (E) Относительная мРНК Cyp1a1 печени, измеренная с помощью RT-qPCR и нормализованная по Hprt1 и контрольным мышам, получавшим диету. (F) Доля эритробластов G3 среди синглетов TER119 + в костном мозге, как определено с помощью проточной цитометрии. Данные представляют собой средние значения ± стандартная ошибка (n = 3–4). * P <0,05 vs.контрольных мышей, получавших диету, оценивали по критерию Стьюдента.

Используя AhR-нулевых мышей, которые не реагируют на лечение TCDD (рис. 4D), мы также обнаружили, что индукция мРНК Cyp1a1 и накопление эритробластов из-за дефицита FA зависят от функционального AhR (рис. 4 E и F). Учитывая предыдущие сообщения о том, что дефицит B12 и FA приводит к глобальному гипометилированию и активации ретроэлементов (29, 30), мы также исследовали транскрипцию ретроэлементов LINE1. Неожиданно мы обнаружили, что относительная индукция LINE1, вызванная диетами с дефицитом FA, также устраняется дефицитом AhR (Приложение SI, рис.S6). Таким образом, эти результаты предполагают, что в более общем плане изменения и симптомы транскрипции, возникающие из-за дефицита B12 и FA, на самом деле могут быть опосредованы посредством передачи сигналов AhR.

Мутации в поглощении B12 / FA коррелируют с индукцией генов-мишеней AhR и репрессией путей, влияющих на врожденные пороки.

Наконец, нас интересовало, насколько актуальной может быть эта модель для людей. Для этого мы использовали обширные возможности секвенирования РНК и ДНК, доступные в базе данных PANCAN Атласа генома рака (TCGA).Используя данные, нормализованные по партиям, доступные через онлайн-платформу браузера Xena Калифорнийского университета в Санта-Круз (UCSC), мы сначала оценили, какие образцы содержат немые мутации в генах, кодирующих белки пути захвата B12 / FA (Приложение SI, рис. S7A), в качестве прокси для клеточный дефицит B12 / FA. Затем мы рассчитали оценку транскрипционной активности AhR («оценка AHR»), используя log 2 нормализованной экспрессии пяти основных транскрипционных мишеней (приложение SI, рис. S7B) (31). Таким образом, мы обнаружили, что образцы, содержащие мутации в определенных белках пути B12 / FA, включая TCN2 (который кодирует необходимый белок-носитель B12) и SLC46A1 (который кодирует PCFT, переносчик фолиевой кислоты), имели значительно более высокий показатель AHR по сравнению с немутантные образцы (рис.5A и Приложение SI, рис. S7C). Количественно оценивая общее количество мутаций в этих путях захвата, мы наблюдали, по-видимому, дозозависимое увеличение показателя AHR. Чтобы проверить альтернативную гипотезу о том, что эта индукция транскрипции AhR просто опосредуется прерываниями в метаболизме 1С, мы повторили этот анализ, рассматривая мутации в ферментах цикла 1С, которые напрямую взаимодействуют с B12 / FA, и мы не обнаружили никаких сопоставимых индукций. по шкале AHR (рис. 5В).

Фиг.5.

Дефицит поглощения B12 и FA, но не метаболизма 1C, связан с индукцией активности AhR и подавлением путей, связанных с врожденным дефектом. (A) Оценка AHR (рассчитанная на основе log 2 -нормализованной экспрессии генов-мишеней AhR, перечисленных в Приложении SI, рис. S6B) для образцов TCGA с и без неслышных мутаций в гене поглощения B12 TCN2 (слева) и гене поглощения FA SLC46A1 (Центр). Оценка AHR также была рассчитана на основе количества генов, мутировавших в пути захвата B12 / FA (справа).(B) Оценка AHR для образцов с и без тихих мутаций в MTHFR (слева) и MTR (справа), кодирующих ферменты цикла 1С. Оценка AHR также была рассчитана на основе количества мутаций, присутствующих между этими двумя генами (справа). (C) Оценка BD (рассчитанная из log 2 -нормализованной экспрессии генов, участвующих в врожденных дефектах и ​​идентифицированных как репрессированные мишени активации AhR, перечисленные в Приложении SI, рис. S6B) для образцов TCGA с мутациями и без мутаций в TCN2 и SLC46A1. Оценка BD также была рассчитана на основе количества гена, мутировавшего в пути поглощения B12 / FA (справа).(D) Оценка AHR для образцов с и без тихих мутаций в MTHFR (слева) и MTR (справа). Оценка AHR также была рассчитана на основе количества мутаций, присутствующих между этими двумя генами (справа). (E) Предлагаемая модель того, как B12 и FA могут предотвращать симптомы, возникающие в результате гиперактивации AhR. * P <0,05, ** P <0,01, **** P <0,0001 и n.s., не значимо, по сравнению с немутантными образцами, оцененными с помощью t-критерия Стьюдента.

Затем, чтобы выяснить, может ли AhR участвовать в врожденных дефектах, возникающих из-за дефицита B12 и FA, мы вычислили оценку транскрипции врожденного дефекта («оценка BD»), которая суммирует log 2 экспрессии путей, подавленных AhR, дефициты которых уже были вовлечены в патогенез основных врожденных дефектов (приложение SI, рис.S7B) (26, 27, 32–34). В соответствии с активацией передачи сигналов AhR, наблюдаемой ранее (рис. 5B), образцы с мутированными путями захвата B12 / FA давали значительно более низкие баллы BD для всех оцениваемых генов захвата B12 / FA, а при взятии в совокупности выявляли дозозависимый эффект мутации в этих путях (Рис. 5C и SI Приложение, Рис. S7D). Поразительно, что когда этот анализ был повторен для образцов, мутировавших в цикле 1C, не было обнаружено различий между мутированными и немутантными образцами, как с оценками AHR (рис.5D), поддерживая идею о том, что патогенез врожденных дефектов не может быть просто следствием неправильного синтеза ДНК.

Обсуждение

Здесь мы сообщаем, что витамин B12 и FA действуют как естественные антагонисты AhR. B12 и FA связывают AhR напрямую как конкурентные антагонисты, блокируя ядерную локализацию AhR, связывание XRE и активацию гена-мишени, опосредованную агонистами AhR, такими как TCDD и FICZ. У мышей лечение TCDD воспроизводило многие характерные симптомы дефицита B12 / FA, включая анемию и образование волчьей пасти, а совместное лечение витамином DMB и PABA спасало мышей от этих токсических эффектов.Более того, мы обнаружили, что дефицит B12 / FA у мышей индуцирует транскрипционную активность AhR и накопление эритроидных предшественников и что это может происходить AhR-зависимым образом. В соответствии с нашими исследованиями на животных и in vitro, мы наблюдали, что образцы рака человека с мутированными белками, поглощающими B12 / FA, продемонстрировали более высокую транскрипцию генов-мишеней AhR и более низкую транскрипцию путей, участвующих в врожденных дефектах. Примечательно, что не было значительной разницы в этих путях при рассмотрении образцов с мутировавшими ферментами цикла 1С, что позволяет предположить, что симптомы дефицита могут не быть результатом неправильного синтеза ДНК, как это считается в настоящее время.

Насколько нам известно, B12 и FA в настоящее время представляют собой единственные встречающиеся в природе антагонисты AhR, которые 1) связывают AhR с высоким сродством (со значениями EC 50 в наномолярных диапазонах) и 2) присутствуют в биологически значимых концентрациях. Напротив, ресвератрол, возможно, самый известный природный антагонист AhR, по сообщениям, имеет EC 50 6 мкМ и далеко не повсеместен в организме человека, наиболее заметно присутствуя в красном вине (35). Аналогичным образом, хотя никотинамид (компонент витамина B3), как было показано, обладает некоторыми антагонистическими свойствами в отношении токсичности AhR (36), еще не было показано, что он напрямую связывает AhR и, кроме того, демонстрирует эффективность in vitro только при миллимолярных концентрациях.Следовательно, особенно когда мы рассматриваем преобладание природных агонистов AhR (37) наряду с текущим отсутствием эффективных антагонистов, B12 и FA, по-видимому, выполняют необходимую телеологическую роль противодействия чрезмерной стимуляции AhR, которая в противном случае имела бы место на исходном уровне.

Синтезируя эти концепции с нашими открытиями, мы предлагаем рабочую модель того, как витамин B12 и FA могут функционировать как в физиологическом, так и в патологическом контексте (рис. 5E). Мы считаем, что у здоровых взрослых людей B12 и FA эффективно подавляют активацию AhR различными агонистами, которым мы постоянно подвергаемся в результате эндогенного производства, диеты или токсического воздействия ксенобиотиков.В конечном итоге результатом этого баланса антагонистов и агонистов является тоническая передача сигналов AhR, которая способствует гомеостазу и физиологическим процессам. Однако в условиях дефицита B12 или FA (который обычно возникает из-за веганства, беременности или возрастной мальабсорбции) природные агонисты могут насыщать связывание AhR и чрезмерно активировать сигнальный путь, что приводит ко многим из тех же симптомов, которые могут быть наблюдается при нарушении регуляции AhR.

Интересно, что мы наблюдали, что чрезвычайно высокие дозы B12 / FA давали худшее ингибирование, чем физиологически значимые концентрации, особенно для B12 и DMB (приложение SI, рис.S1). Хотя необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этого эффекта, эта взаимосвязь, по-видимому, имитирует двухфазную кривую доза-ответ, наблюдаемую с некоторыми лигандами AhR с антагонистическими свойствами, такими как ANP и BNP (38). В этих случаях считается, что при более низких концентрациях эти лиганды задействуют антагонистические карманы с более высокой аффинностью внутри LBD, но при более высоких концентрациях эти лиганды также могут взаимодействовать с агонистическими сайтами с более низким сродством. Таким образом, эта сложная динамика с AhR может в конечном итоге помочь объяснить «U-образную» взаимосвязь, которая широко наблюдалась между уровнями B12 / FA и различными формами заболеваемости (39), феномен, который не получил достаточного объяснения в 1C. цикл в одиночку.

Утверждая, что симптомы у пациентов с дефицитом витаминов в конечном итоге обусловлены присутствующим доминантным лигандом AhR, а не только дефицитом B12 / FA, наша модель также помогает объяснить некоторую стохастичность, которая наблюдается клинически, особенно в контексте врожденные дефекты. Благодаря открытой природе своего LBD, AhR, как известно, вызывает несколько разные транскрипционные ответы и фенотипы в зависимости от структуры агониста. В случае врожденных дефектов у мышей, например, некоторые агонисты AhR (например, TCDD) обычно вызывают расщелину неба, в то время как другие могут вызывать дефекты нервной трубки (27, 40).Таким образом, применительно к пациентам-людям наша модель могла бы предсказать, что фактический врожденный дефект, наблюдаемый у матери с дефицитом витаминов, на самом деле зависит от конкретного набора агонистов, который определяется ее диетой и воздействием окружающей среды (41). В отличие от этого обоснования, принятая в настоящее время модель утверждает, что дефицит одного витамина (блокируя синтез ДНК) должен быть достаточным для появления симптомов. Таким образом, эта модель могла бы предсказать, что, как и у гомозиготных мышей с нокаутом MS, демонстрирующих 100% эмбриональную летальность (13), врожденные дефекты у людей будут проявляться более пагубно и однородно, чем это наблюдается на самом деле.

Наша модель также может помочь объяснить ранее озадачивающее открытие о том, что диеты с дефицитом ЖК сами по себе недостаточны для возникновения врожденных дефектов у мышей (42). В самом деле, тот факт, что лабораторные мыши обычно не подвергаются воздействию общих источников агонистов AhR, таких как УФ-излучение или диета (43), может дать меньший пул агонистов AhR на исходном уровне и ослабить последствия, очевидные из-за дефицита витаминов. В соответствии с этим рассуждением, мы наблюдали, что индукция Cyp1a1 у B12 / FA-дефицитных мышей в целом была менее устойчивой, чем индукция, наблюдаемая при токсичных дозах TCDD (рис.3A и 4D).

Помимо классических симптомов дефицита витамина B12 / FA, эта модель может также дать представление о других симптомах и сопутствующих заболеваниях, связанных с нарушением регуляции AhR. Гиперпигментация, например, была хорошо описана при дефиците B12 у темнокожих людей (44), но четкого объяснения механизма в настоящее время не существует. Учитывая, как AhR опосредует реакцию на УФ-пигментацию и регулирует меланогенез (45, 46), наше исследование предполагает возможность того, что дефицит B12 / FA может придавать большую чувствительность к агонистам AhR, способствующим пигментации, таким как FICZ.В другом примере было отмечено, что симптомы большой депрессии коррелируют с уровнями кинуренина, другого агониста AhR (47), в то время как дефицит B12 / FA часто проявляется как сопутствующие заболевания у депрессивных пациентов (48). Учитывая, что добавка B12 уже доказала свою эффективность при депрессии в некоторых клинических испытаниях (49), возможно, тогда B12 / FA модулируют депрессивные симптомы по оси AhR.

В заключение, наши данные демонстрируют, что B12 и FA напрямую взаимодействуют с сигнальным путем, отличным от цикла 1C.Полученная в результате модель не только обеспечивает гораздо более экономное объяснение симптомов дефицита, которые наблюдаются клинически, но также подчеркивает превалирующую важность передачи сигналов AhR в поддержании гомеостатических процессов и процессов развития у здоровых людей.

Материалы и методы

Реагенты и антитела.

Витамин B12 (V2876), DMB (D147206), фолиевая кислота (F7876), PABA (A9878), FICZ (SML1489) и BaP (B1760) были приобретены у Sigma-Aldrich.TCDD (D-404S-DMSO-10X) был приобретен у AccuStandard. Стрептавидиновые шарики Dynabeads MyOne T1 (65601) были приобретены у Thermo Fisher Scientific. Биотин-PEG-B12 (PG2-B12BN-5k) и биотин-PEG-FA (PG2-BNFA-5k) были приобретены в Nanocs. Антитело FITC против TER119 (116206), антитело APC против CD71 (113820) и SA-HRP (405210) были приобретены у BioLegend. Антитела против AhR WB / ELISA (sc-133088) и против HDAC1 (sc-7872) были приобретены у Santa Cruz Antibody. Антитело против AhR ChIP (83200S) было приобретено в Cell Signaling Technologies.Рекомбинантный человеческий TCN2 (MBS1123820) был приобретен у MyBioSource.

Плазмиды и клеточные линии.

Плазмида AhR человека (SC119159) была приобретена у OriGene. Плазмиды pGL4.43 XRE-luc2P (PRE4121) и pGL4.75 CMV-Ren (PRE6931) были приобретены у Promega. Клетки HepG2 (HB-8065) ​​были приобретены в ATCC.

Мыши.

C57BL / 6 (B6) были приобретены в Charles River Laboratories и впоследствии выведены и размещены в Йельском университете. Мыши B6, несущие неотзывчивый аллель Ahr d (AhR null), были подарком от R.М. (50). Мышей содержали в нашем учреждении до описанного возраста. Во всех экспериментах использовали мышей соответствующего пола в возрасте от 5 до 8 недель. Все процедуры, использованные в этом исследовании, соответствовали федеральной и институциональной политике Йельского комитета по уходу за животными и их использованию. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом.

Эксперименты с витаминно-дефицитной диетой.

Диета с дефицитом FA с 1% сукцинилсульфатиазолом (TD.01505), диета с дефицитом B12 с 5% пектина (TD.1

) и соответствующие контрольные диеты (TD.110166, TD.1

) были приобретены у Envigo. Самкам мышей обеспечивали особую диету и помещали в клетки с проволочным дном для предотвращения копрофагии. В конце назначенного периода истощения кровь собирали ретроорбитально под изофлурановой анестезией. Общий гомоцистеин в подготовленной плазме измеряли с помощью коммерческого флюорометрического набора (Abcam; ab228559), чтобы подтвердить успешное истощение.

Анализ TCGA.

Данные соматических мутаций и нормализованной экспрессии мРНК из базы данных TCGA Pan-Cancer (PANCAN) были загружены с помощью браузера UCSC Xena (https: // xenabrowser.сеть/). Образцы с отсутствующими записями были удалены из анализа. Миссенс, бессмыслица и мутации сдвига рамки считывания кодировались как немые мутации. Экспрессию генов-мишеней AhR и генов врожденных дефектов (приложение SI, рис. S7B) суммировали для расчета оценки AHR и оценки BD, соответственно. Данные были стратифицированы на основе мутационного статуса генов захвата B12 / FA и генов фермента 1C (приложение SI, рис. S7A), и оценки экспрессии были нанесены на график в GraphPad Prism.

ELISA-анализ связывания. Планшеты для ELISA

были покрыты антителом против AhR (1:50) в бикарбонатном буфере для покрытия (50 мМ карбонат-бикарбонат, pH 9.6) в течение ночи при 4 ° C. После того, как планшеты дважды промывали буфером TNT (0,1 M трис-HCl, pH 7,5, 0,15 M NaCl, 0,05% Tween 20), планшеты блокировали на 2 ч при комнатной температуре (RT) в 5% FBS (в PBS). HEK293T, трансфицированный плазмидой со сверхэкспрессией AhR, лизировали в буфере RIPA (150 мМ NaCl, 1% Nonidet P-40, 0,5% DOC, 0,1% SDS, 25 мМ Трис, pH 7,4, ингибитор протеазы, ингибитор фосфатазы) и инкубировали на льду в течение 30 минут. мин. После центрифугирования при 15000 об / мин в течение 15 минут при 4 ° C лизат разводили 1: 100 в блокирующем буфере и инкубировали в планшете для ELISA в течение ночи при 4 ° C.После трехкратной промывки планшетов в буфере TNT в каждую лунку добавляли биотинилированный лиганд и конкурирующий лиганд и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшеты трижды промывали буфером TNT и инкубировали с SA-HRP (1: 200) в течение 1 ч при комнатной температуре. После еще трех промывок в буфере TNT в каждую лунку добавляли субстрат TMB (eBioscience; 00-4201-56) и инкубировали в течение 30 мин. Реакцию гасили стоп-раствором (2 н. H 2 SO 4 ), и планшет считывали при 450 и 490 нм (фон) в считывающем устройстве для микропланшетов.

B12 / FA Pull-Down Assay.

Биотинилированный-B12 и FA конъюгировали со стрептавидином T1 Dynabeads при комнатной температуре в течение 30 минут в буфере DB (20 мМ Tris⋅HCl, pH 8,0, 2 M NaCl, 0,5 мМ EDTA, 0,03% Nonidet P-40). После одной промывки в буфере DB и трех промывок в буфере PB (50 мМ Tris⋅HCl, pH 8,0, 150 мМ NaCl, 10 мМ MgCl 2 , 0,5% Nonidet P-40, ингибитор протеиназы), шарики затем инкубировали с лизатом. от HEK293T, сверхэкспрессирующего AhR вместе с конкурирующими лигандами в течение 2 часов. Гранулы промывали четыре раза буфером PB, и связанные белки элюировали кипячением образцов в загрузочном буфере SDS.Белки подвергали иммуноблоттингу, как описано в другом месте.

Проточная цитометрия.

Предшественники костного мозга собирали промыванием бедренных костей средой RPMI с добавлением 10% FBS с использованием иглы 27G и пропускали через фильтр с диаметром пор 70 мкм. Образцы центрифугировали при 1500 об / мин при 4 ° C в течение 5 минут и промывали PBS. Клетки инкубировали с блоком Fc (клон 2.4G2) в течение 15 мин при 4 ° C и промывали буфером FACS (PBS с 5% FBS). Клетки инкубировали с антителами против TER119 и против CD71 в течение 30 мин при 4 ° C.Клетки промывали буфером FACS и ресуспендировали в 1% PFA. Образцы обрабатывали на BD LSR II, а данные анализировали с помощью FlowJo. После стробирования синглетов TER119 + без обломков были нарисованы прямоугольные ворота, чтобы очертить четыре стадии эритропоэза: от наименее зрелого (ворота 1) до наиболее зрелого (ворота 4). Долю клеток в воротах 3 (G3) рассчитывали для каждого образца.

Анализ расщелины неба.

Самок мышей B6 спаривали с самцами мышей в течение ночи. После визуализации вагинальных пробок (день E0.5) мышам перорально вводили PBS или 37,2 нмоль / кг DMB с 22,7 мкмоль / кг PABA (20-кратное суточное потребление B12 и FA) каждый день, начиная с дня E9.5. В день E10.5 мышам перорально вводили однократную дозу кукурузного масла или 30 мкг / кг TCDD. Эмбрионы собирали на E18.5 и анализировали под световым микроскопом. Нижняя челюсть была удалена для визуализации небного образования.

Двойной анализ люциферазы.

Во время голодания по сыворотке клетки HepG2 котрансфицировали pGL4.43 XRE-luc2P и pGL4.75 CMV-Ren в соотношении 9: 1 с использованием Lipofectamine 2000 (Thermo Fisher Scientific). После обработки соединениями клетки лизировали с использованием сигналов светлячка, а люциферазу Renilla измеряли с использованием анализа Dual Luciferase Reporter Assay (Promega) и устройства для считывания микропланшетов. Относительные единицы люциферазы (RLU) рассчитывали путем нормализации сигнала люциферазы светлячка сигналом люциферазы Renilla с последующей нормализацией с образцом, обработанным контрольным носителем.

Статистический анализ.

Для статистического анализа данные были проанализированы с помощью t-критерия Стьюдента или Z-критерия пропорции населения (GraphPad Prism), как указано в легенде каждого рисунка.Значение P менее 0,05 считается статистически значимым.

Доступность данных.

Никаких новых данных секвенирования для этого исследования не генерировалось. Данные соматических мутаций и нормализованные данные последовательности РНК из набора данных TCGA Pan-Cancer (PANCAN) можно загрузить непосредственно с помощью браузера UCSC Xena (https://xenabrowser.net/). Все другие относящиеся к делу данные включены в рукопись.

Благодарности

Мы благодарим Манабу Таура, Карен Агаронян и Зури Салливан за их ценные предложения, связанные с дизайном экспериментов и предоставлением необходимых материалов.Исследования в нашей лаборатории поддерживаются грантами Национальных институтов здравоохранения (NIH) 1R01AI127429, 75N93019C00051, 1R01NS111242 и 2U19AI089992 (AI). А.И. является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза. D.J.K. был научным сотрудником Пола и Дейзи Сорос и частично поддерживался грантом Национального института рака при Национальном институте здравоохранения (F30CA236466). D.J.K. и J.K. были поддержаны грантами Программы обучения медицинских ученых от NIH (T32GM007205; T32GM136651). S.S.T. был поддержан грантом Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек NIH (T35DK104689)

Footnotes

  • Авторский вклад: D.J.K., A.V., R.M. и A.I. спланированное исследование; D.J.K., A.V., P.C.J., E.P.W., M.D., J.K., S.S.T. и S.L. проведенное исследование; D.J.K. и А.В. внесены новые реагенты / аналитические инструменты; D.J.K., A.V., P.C.J., E.P.W., M.D., J.K., S.S.T., R.M. и A.I. проанализированные данные; и Д.Дж.К. и А. написал газету.

  • Рецензенты: доктор медицинских наук, Университет Рокфеллера; и F.J.Q., Госпиталь Бригама и женщин, Гарвардская медицинская школа.

  • Авторы заявляют об отсутствии конкурирующей заинтересованности.

  • Эта статья содержит вспомогательную информацию в Интернете по адресу https://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.2006949117/-/DCSupplemental.

Витамин B12 перорально

Что это за лекарство?

ЦИАНОКОБАЛАМИН (sye an oh koe BAL a min) — это искусственная форма витамина B12. Витамин B12 необходим для развития здоровых клеток крови, нервных клеток и белков в организме. Он также помогает в метаболизме жиров и углеводов.Его добавляют в здоровую диету для предотвращения или лечения низкого уровня витамина B-12.

Это лекарство можно использовать для других целей; Если у вас есть вопросы, обратитесь к своему врачу или фармацевту.

Что мне следует сказать своему врачу, прежде чем я приму это лекарство?

Им необходимо знать, есть ли у вас какое-либо из этих условий:

  • анемия
  • Болезнь почек
  • Болезнь Лебера
  • Нарушение всасывания
  • необычная или аллергическая реакция на цианокобаламин, кобальт, другие лекарства, пищевые продукты, красители или консерванты
  • беременна или пытается забеременеть
  • грудное вскармливание

Как мне использовать это лекарство?

Принимайте это лекарство внутрь, запивая стаканом воды.Следуйте инструкциям на упаковке или этикетке с рецептом. Если вы принимаете таблетки, не разжевывайте, не разрезайте и не измельчайте это лекарство. Если вы используете раствор витаминов, используйте ложку или пипетку со специальной маркировкой для измерения каждой дозы. Спросите своего фармацевта, если у вас его нет. Ложки хозяйственные не точны. Для достижения наилучших результатов принимайте этот витамин с пищей. Принимайте лекарство через регулярные промежутки времени. Не принимай свои лекарства чаще, чем указано.

Проконсультируйтесь со своим педиатром относительно использования этого лекарства у детей.Хотя этот препарат может быть назначен при определенных состояниях, меры предосторожности все же применяются.

Передозировка: Если вы считаете, что приняли слишком много этого лекарства, немедленно обратитесь в токсикологический центр или в отделение неотложной помощи.

ПРИМЕЧАНИЕ: Это лекарство предназначено только для вас. Не делись этим лекарством с другими.

Что делать, если я пропущу дозу?

Если вы пропустите прием, примите его как можно скорее. Если пришло время для следующей дозы, примите только эту дозу. Не принимайте двойные или дополнительные дозы.

Что может взаимодействовать с этим лекарством?

  • спирт
  • аминосалициловая кислота
  • колхицин
  • лекарства, подавляющие работу костного мозга, такие как химиотерапия, хлорамфеникол

Этот список может не описывать все возможные взаимодействия. Предоставьте своему врачу список всех лекарств, трав, безрецептурных препаратов или пищевых добавок, которые вы используете. Также сообщите им, если вы курите, употребляете алкоголь или запрещенные наркотики. Некоторые предметы могут контактировать с вашим лекарством.

На что следует обращать внимание при использовании этого лекарства?

Соблюдайте здоровую диету. Прием витаминных добавок не отменяет необходимости сбалансированного питания. Некоторые продукты, которые содержат натуральный витамин B-12, — это рыба, морепродукты, яичный желток, молоко и ферментированный сыр.

Слишком много этого витамина небезопасно. Поговорите со своим врачом или поставщиком медицинских услуг о том, сколько вам подходит.

Какие побочные эффекты я могу заметить при приеме этого лекарства?

Побочные эффекты, о которых вы должны как можно скорее сообщить своему врачу или медицинскому работнику:

  • аллергические реакции, такие как кожная сыпь, зуд или крапивница, отек лица, губ или языка
  • проблемы с дыханием
  • Боль в груди, стеснение

Побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи (сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если они продолжаются или вызывают беспокойство):

Этот список может не описывать все возможные побочные эффекты.Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Где мне хранить лекарство?

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при комнатной температуре от 15 до 30 градусов C (59 и 85 градусов F). Беречь от тепла и света. После окончания срока годности, выбрасывайте все неиспользованные медикаменты.

ПРИМЕЧАНИЕ. Этот лист является сводным. Он может не покрывать всю возможную информацию. Если у вас есть вопросы об этом лекарстве, поговорите со своим врачом, фармацевтом или поставщиком медицинских услуг.

Дефицит витамина B12: обзор и многое другое

Осложнение дефицита витамина B12 Симптомы
Анемия (нарушение эритроцитов) Усталость, головокружение, бледность и учащенное сердцебиение
Невропатия (дегенерация нервов) Покалывание, онемение, слабость и проблемы с равновесием
Миелопатия (поражение спинного мозга) Сенсорные проблемы, онемение, покалывание
Деменция Снижение когнитивных функций и изменения поведения

Анемия

Витамин B12 играет роль в производстве красных кровяных телец (эритроцитов), которые обычно переносят кислород по всему телу.Поскольку кислород является жизненно важной частью производства энергии вашим телом, при дефекте эритроцитов (что происходит при дефиците витамина B12) развивается анемия.

Невропатия

Витамин B12 также является жизненно важной частью здоровой нервной системы, и его отсутствие вызывает медленную дегенерацию нервов головного, спинного и периферических нервов. Слабость и дисбаланс, связанные с нейропатией — нарушение функции нервов — могут быть обостряется, когда также присутствует анемия.

Миелопатия

Миелопатия, нарушение функции спинного мозга, возникает при повреждении нейронов заднего отдела спинного мозга.Это приводит к мышечной слабости и неспособности распознавать легкое прикосновение, вибрацию и проприоцепцию (чувство положения). Также распространены некоторые симптомы, похожие на невропатию.

Деменция

Дефицит витамина B12 может вызвать слабоумие, что приводит к потере памяти и снижению когнитивных функций, поведенческим изменениям и проблемам с самообслуживанием. При тяжелой и хронической недостаточности витамина B12 может развиться психоз.

Другие симптомы

Другие симптомы и признаки дефицита витамина B12 могут включать:

  • Низкое количество лейкоцитов, повышающее риск заражения
  • Низкое количество тромбоцитов, повышающее риск кровотечения
  • Головные боли
  • Похудание
  • Перепады настроения, особенно депрессия
  • Поведенческие изменения
  • Проблемы с ходьбой
  • Потеря или ослабление обоняния
  • Опухший язык (так называемый глоссит)

Симптомы дефицита витамина B12 обычно развиваются постепенно в течение недель или месяцев и обычно не проходят без лечения.

Причины

Двумя основными причинами дефицита витамина B12 являются недостаточное потребление и нарушение всасывания в кишечнике.

Неадекватное всасывание

Витамин B12 содержится в белках животного происхождения, таких как рыба, мясо и молоко, а также в некоторых обогащенных злаках. У постоянных вегетарианцев или веганов, которые не принимают добавки, может развиться дефицит B12 из-за недостаточного потребления витамина с пищей. Люди, злоупотребляющие алкоголем, и пожилые люди также подвержены риску дефицита витамина B12.Взаимодействие с другими людьми

Нарушение абсорбции

Поскольку витамин B12 всасывается в кишечнике посредством сложного процесса, который зависит от белка, называемого внутренним фактором, нарушение кишечного всасывания также может привести к дефициту этого витамина.

Причины нарушения всасывания витамина B12 в кишечнике включают:

  • Пернициозная анемия, аутоиммунное заболевание, при котором антитела атакуют клетки, выделяющие внутренний фактор
  • Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как болезнь Крона и целиакия
  • Длительное употребление некоторых лекарств, таких как метформин и ингибиторы протонной помпы (ИПП)
  • Операция обходного желудочного анастомоза, при которой резекция частей желудка и / или тонкой кишки
  • Операция по резекции желудочно-кишечного тракта, которая является лечением серьезных медицинских проблем, таких как непроходимость кишечника или рак

Диагноз

Хотя диагноз витамина B12 может показаться простым, это не всегда очевидно.Это связано с тем, что многие общие симптомы дефицита витамина B12 совпадают с симптомами других состояний здоровья.

Ваша медицинская бригада может рассмотреть ряд диагнозов в дополнение к дефициту витамина B12, работая над объяснением ваших симптомов.

Анамнез и физикальное обследование

Помимо истории болезни, которая может выявить такие симптомы, как необъяснимая усталость, онемение и покалывание, физический осмотр может выявить признаки дефицита витамина B12.Взаимодействие с другими людьми

Например, слабый, учащенный пульс или бледность пальцев могут быть признаком анемии. Снижение чувствительности в ногах и снижение рефлексов могут быть признаком нейропатии. Наконец, спутанность сознания или трудности в общении — общие признаки слабоумия и депрессии.

Лабораторные испытания

Лабораторные тесты, в частности общий анализ крови (CBC) и уровень витамина B12, могут подтвердить диагноз дефицита витамина B12.

Более того, часто при дефиците витамина B12 с помощью мазка крови можно определить конкретный тип анемии, называемый макроцитарной анемией (не путать с пернициозной анемией).Эритроциты кажутся большими и могут иметь различную форму и размер.

Визуализация и специализированные тесты

Хотя определенные визуализационные тесты и исследования нервной проводимости (NCV) могут быть полезны при оценке последствий дефицита витамина B12, они не дают определенного образца результатов, который соответствует этому дефициту. Таким образом, если выполняется, результаты должны рассматриваться наряду с другими оценками.

Лечение

С дефицитом витамина B12 можно справиться с помощью пероральных (внутрь) или внутримышечных (IM) инъекций витамина.Если снижение абсорбции является одной из причин дефицита витамина B12, вам может потребоваться инъекция, чтобы он всасывался непосредственно в ваше тело.

По возможности следует устранить причину дефицита B12, особенно если вам не делали хирургическую резекцию или вы не знаете, почему у вас низкий уровень этого витамина.

В зависимости от причины дефицита витаминов вам может потребоваться продолжать принимать добавки с витамином B12 на протяжении всей жизни даже после улучшения симптомов.Взаимодействие с другими людьми

Восстановление от дефицита витамина B12 требует времени, и вы можете не почувствовать улучшения в течение первых нескольких месяцев лечения. Улучшение может быть постепенным и продолжаться от шести до 12 месяцев.

Реабилитация

Возможно, вы продолжите страдать от длительного дефицита витамина B12, такого как онемение, покалывание и слабость. Эти эффекты могут нарушить ваше равновесие. Работа с физиотерапевтом или эрготерапевтом может помочь вам оптимизировать свои способности, несмотря на эти давнишние проблемы.

Кроме того, проблемы с памятью могут улучшиться по мере корректировки уровня витамина B12, но вы можете продолжать испытывать некоторый дефицит когнитивных (мыслительных) навыков в течение длительного времени.

Когнитивная реабилитация и терапия — сложный процесс, но он может помочь вам максимизировать и улучшить ваше мышление и навыки решения проблем.

Слово Verywell

Дефицит витамина B12 может быть довольно сложным диагнозом, потому что эффекты и симптомы очень разнообразны.Вы можете не испытывать внезапных последствий витаминной недостаточности, но вместо этого будете проходить периоды постепенного или периодического снижения уровня витамина B12, что приводит к незаметным или временным симптомам.

Если у вас воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта или у вас была резекция желудка, вам может потребоваться профилактическое лечение, такое как регулярные инъекции витамина B12, чтобы избежать дефицита этого витамина.

Дефицит витамина B12: серьезные последствия

Дефицит кобаламина (витамина B 12 ) в течение многих десятилетий в значительной степени игнорировался врачами и членами медицинского персонала.Итак, сколько именно пациентов сегодня в Соединенных Штатах имеют недиагностированный дефицит B 12 и почему фармацевты должны это учитывать?

Текущая литература сообщает, что дефицит B 12 поражает 16% населения, или 48 миллионов американцев. 1 Другие сообщают, что распространенность достигает 25%. 2 Фрамингемское исследование потомства показало, что почти 40% людей в возрасте от 26 до 83 лет имели уровни B 12 в «низком нормальном» диапазоне — уровне, при котором у многих начинаются неврологические симптомы.Это проблематично, потому что низкий уровень B 12 вызывает множество неврологических и психиатрических проявлений. Дефицит B 12 серьезно недооценивается в здравоохранении и в значительной степени игнорируется в пользу более признанных и более дорогих в лечении диагнозов. Это привело как к некачественной медицинской помощи, так и к злоупотреблениям, стоившим миллионам людей их здоровья и потере миллиардов долларов на здравоохранение.

Ранняя диагностика и лечение имеют решающее значение

B 12 Дефицит поражает людей всех возрастов, рас, экономических слоев и обоих полов.Это, пожалуй, самая распространенная травма, вызванная недостаточностью питания в Соединенных Штатах. Ранняя диагностика и лечение имеют решающее значение для предотвращения неврологических травм, инвалидности, неблагоприятных исходов и преждевременной смерти. Дефицит B 12 вызывает демиелинизирующее заболевание нервной системы, деменцию, психические заболевания, анемию, окклюзию сосудов, травмы, связанные с падением, подавление иммунной системы и недостаточность костного мозга. 3

Витамин B 12 — водорастворимый витамин, синтезируемый микроорганизмами и обнаруживаемый в следовых количествах в пищевых продуктах животного происхождения. 4 Он имеет решающее значение для синтеза ДНК, метилирования, метаболизма фолиевой кислоты, эритропоэза, развития нервной системы и функции нервной системы. B 12 действует как кофактор метионинсинтазы и L-метилмалонил-CoA мутазы. Таким образом, дефицит вызывает повышенный уровень гомоцистеина и метилмалоновой кислоты. Поглощение зависит от париетальных клеток желудка, выделяющих соляную кислоту, внутренний фактор и пепсин. Ферменты и рецепторы поджелудочной железы в дистальном отделе подвздошной кишки должны присутствовать вместе с белком крови транскобаламином II для обработки B 12 .Наконец, печень превращает B 12 в активные формы аденозилкобаламин и метилкобаламин для утилизации. 5,6

Поскольку B 12 должен пройти сложный путь, состоящий из нескольких этапов, для правильного усвоения и ассимиляции, существует множество причин дефицита. К ним относятся синдромы мальабсорбции, аутоиммунные заболевания, диета, лекарства, химиотерапия, радиация, расстройства пищевого поведения, Helicobacter pylori, желудочно-кишечные операции, закись азота, заболевания печени и генетические дефекты.Другие группы риска включают веганов, вегетарианцев, алкоголиков и людей с болезнью Крона, избыточным бактериальным ростом тонкой кишки, глютеновой болезнью, обходным желудочным анастомозом и СПИДом. 7,8

До 30% пожилых людей страдают атрофическим гастритом с гипохлоргидрией, препятствующей высвобождению связанного с пищей белка B 12 , вызывающего дефицит. 9-12 Аналогичным образом, хроническое употребление лекарств, снижающих кислотность желудочного сока, таких как ингибиторы протонной помпы, блокаторы H 2 и антациды, вызовет низкий уровень B 12 . 13-17 Лекарства, такие как метформин, колхицин, калий, холестирамин, неомицин, хлорамфеникол и пара-аминосалициловая кислота, также влияют на абсорбцию B 12 . 18-20

Без лечения Дефицит B 12 может вызывать сосудистые заболевания, включая инсульт, инфаркт миокарда, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, поскольку этот дефицит вызывает гипергомоцистинемию. B 12 — кофактор превращения гомоцистеина в метионин.Избыток гомоцистеина приводит к тому, что кровеносные сосуды теряют эластичность, что затрудняет их расширение и повреждение внутренней оболочки. Это повреждение, в свою очередь, способствует накоплению холестерина, коллагена и кальция, вызывая образование зубного налета. 21-27

Краткосрочные и долгосрочные последствия огромны. Без лечения Дефицит B 12 вызывает проблемы с балансом, парестезии, слабость, головокружение, постуральную гипотензию и нарушения зрения. Эти симптомы резко увеличивают риск падений, которые, в свою очередь, приводят к травмам (например, переломам, субдуральным гематомам), пребыванию в больнице, потере независимости, помещению в дом престарелых и преждевременной смерти.

Эпидемия дефицита B 12

Эпидемия дефицита B 12 вызывает разочарование, потому что хорошо образованные поставщики медицинских услуг игнорируют такое легко диагностируемое и недорогое лечение. Дефицит B 12 не только вызывает тяжелое неврологическое заболевание, но также вызывает хроническую анемию, которая, вопреки распространенному мнению, часто не является макроцитарной. 28 Часто назначают рецептурные препараты, такие как эпоэтин альфа (Прокрит и Эпоген).При отсутствии лечения дефицит B 12 может вызвать гиперклеточный и диспластический костный мозг, что может быть ошибочно принято за признаки острого лейкоза.

В отделении неотложной помощи (ED) мы регулярно диагностируем дефицит B 12 у пациентов с общей слабостью, анемией, одышкой, невропатией, трудностями при передвижении, изменениями психического статуса, психическими заболеваниями и травмами, связанными с падением. Диагностика дефицита B 12 в ED указывает на то, что врачи первичной медико-санитарной помощи этих пациентов и другие специалисты не смогли включить дефицит B 12 в дифференциальный диагноз своих жалоб или, возможно, возложили ответственность за свое состояние на «нормальное старение».

Многим людям всех возрастов, страдающим тяжелой тревогой, депрессией и множеством других психических расстройств, прописывают опасные и дорогостоящие психотропные препараты, наркотики или бензодиазепины, когда основной проблемой на самом деле может быть дефицит B 12 . 29-35

Точно так же дети с диагнозом аутизм и прописанные психиатрические препараты могут иметь поведенческие и неврологические проявления из-за низкого уровня B 12 . Задержка развития и умственная отсталость, вызванные дефицитом B 12 , хорошо задокументированы. 36-40 Младенцы часто становятся дефицитными по B 12 из-за недиагностированного дефицита витамина B у их матери во время беременности и кормления грудью.

Каждый фармацевт должен знать о неврологических последствиях дефицита B 12 и о том, как он может маскироваться под психическое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, деменцию / болезнь Альцгеймера, судорожные расстройства, аутизм и другие неврологические расстройства. 41-47

Если у вашего пациента дефицит B 12 , инъекционный гидроксокобаламин является наиболее надежным лекарством, особенно при наличии неврологических симптомов.Гидроксокобаламин должен заменить инъекции цианокобаламина из-за улучшенного удерживания, большей доступности для клеток и отсутствия необходимости в децианировании. В значительной степени неизвестно, гидроксокобаламин стоит не больше, чем цианокобаламин, и он легко доступен в Соединенных Штатах (распространяется Watson Pharmaceuticals, Inc.). Гидроксокобаламин — это форма, используемая у младенцев и детей с врожденными ошибками метаболизма B 12 , и является предпочтительной формой для курящих и пациентов с заболеваниями печени и почек. 48-51

Высокие дозы, сублингвально или MicroLingual B 12 таблетки (2000 мкг или больше) являются следующей лучшей альтернативой и являются эффективным подходом для некоторых пациентов. Прессованные таблетки и капсулы содержат много связующих и наполнителей, что затрудняет надлежащее всасывание.

Центры услуг Medicare и Medicaid принимают ряд мер для улучшения качества обслуживания в больницах и сокращения числа «никогда не случающихся» — предотвратимых медицинских ошибок, которые приводят к серьезным последствиям для пациента.Недиагностированный и нелеченый дефицит B 12 — это нераспознанная предотвратимая медицинская ошибка, которую необходимо устранить и устранить. Фармацевты являются жизненно важными членами команды здравоохранения и необходимы для распространения информации о B 12 как среди пациентов, так и среди врачей.

Салли Пачолок изучает дефицит кобаламина (витамин B 12 ) и практикует неотложную медицинскую помощь в течение 26 лет. Она частый гость на радио в ток-шоу, транслируемых по всей стране, лектор, медийная личность и соавтор книги Could It Be B 12 ? Эпидемия ошибочных диагнозов (2-е издание, 2011 г.) — победитель Indie Excellence Award за лучшую книгу о здоровье.Может быть, B 12 ? был переведен на голландский и словенский, а в настоящее время издается также в Индии. По книге Пачолока в 2012 году был снят документальный фильм, и был закончен сценарий, по которому был снят фильм о том, как Пачолок всю жизнь боролся за улучшение системы здравоохранения в стране и выявление некачественной медицинской помощи. Пахолок работает с другими странами над улучшением ранней диагностики и лечения во всем мире. Она стремится, чтобы сентябрь был обозначен как Месяц осведомленности B 12 .Пачолок также является преподавателем и оратором Superior Source Vitamins. Посетите www.B12Awareness.org.

Каталожные номера

  • Allen LH. Насколько распространен дефицит витамина B 12 ? Am J Clin Nutr. 2009; 89 (2): 693С-696С.
  • Дхармараджан Т.С., Норкус Е.П. Подходы к дефициту витамина B 12 : раннее лечение может предотвратить тяжелые осложнения. Postgrad Med. 2001; 110 (1): 99-105.
  • Пачолок С.М., Стюарт Дж. Дж. Может быть, B 12 ? Эпидемия ошибочных диагнозов.2-е изд. Чикаго, Иллинойс: Quill Driver Books — Linden Publishing; 2011.
  • Герберт В., Дас К. Витамин B 12 в современном питании при здоровье и болезнях. 8-е изд. Балтимор, Мэриленд: Уильямс и Уилкинс; 1994.
  • Zittoun J, Zittoun R. Современные стратегии клинического тестирования дефицита кобаламина и фолиевой кислоты. Sem Hematol. 1999; 36: 35-46.
  • Антоний AC. Мегалобластные анемии. В: Hoffman R, et al. Гематология: основные принципы и практика. 3-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон; 2000 г.
  • Андрес Э., Федеричи Л., Аффенбергер С. и др. B 12 дефицит: взгляд за пределы пагубной анемии. J Fam Pract. 2007; 56: 537-542.
  • Healton EB, et al. Неврологические аспекты дефицита кобаламина. Медицина. 1991; 70: 229-244.
  • Йонсен Р., Бернерсен Б., Страуме Б., Фёрде Огайо, Бостад Л., Бурхол П.Г. Распространенность результатов эндоскопических и гистологических исследований у пациентов с диспепсией и без нее. Br Med J. 1991; 302: 749-752.
  • Suter PM, Golner BB, Goldin BR, Morrow FD, Russell RM.Реверсирование связанной с белком мальабсорбции витамина B 12 с помощью антибиотиков при атрофическом гастрите. Гастроэнтерология. 1991; 101: 1039-1045.
  • Hurwitz A, Brady DA, Schaal SE, Samloff IM, Dedon J, Ruhl CE. Кислотность желудочного сока у пожилых людей. ДЖАМА. 1997; 278: 659-662.
  • Кармель Р. Распространенность недиагностированной злокачественной анемии у пожилых людей. Arch Intern Med. 1996; 156: 1097-1100.
  • Howden CW. Уровень витамина B 12 при длительном лечении ингибиторами протонной помпы.J Clin Gastroenterol. 2000; 30: 29-33.
  • Valuck RJ, Ruscin JM. Исследование побочных эффектов по типу случай-контроль: использование блокаторов h3 или ингибиторов протонной помпы и риск дефицита витамина B 12 у пожилых людей. J Clin Epidemiol. 2004; 57: 422-428.
  • Ruscin JM, Page RL 2nd, Valuck RJ. Дефицит витамина B (12), связанный с антагонистами гистаминовых (2) рецепторов и ингибитором протонной помпы. Энн Фармакотер. 2002; 36: 812-816.
  • den Elzen WF, Groeneveld Y, de Ruijter W, et al.Долгосрочное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) и витамин B 12 статус у пожилых людей. Алимент Pharmacol Ther. 2008; 27: 491-497.
  • Force RW, Nahata MC. Влияние антагонистов гистаминовых h3-рецепторов на всасывание витамина B 12 . Энн Фармакотер. 1992; 26: 1283-1286.
  • de Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Долгосрочное лечение метформином у пациентов с диабетом 2 типа и риском дефицита витамина B-12: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.BMJ. 2010; 340: c2181.
  • Лю К.В., Дай Л.К., Жан В. Метформин-связанный с дефицитом витамина B 12 . Возраст Старение. 2006; 35: 200-201.
  • Buvat DR. Использование метформина является причиной дефицита витамина B 12 . Am Fam Phys. 2004; 69: 264.
  • Рефсум Х, Нурк Э., Смит А.Д. и др. Исследование гомоцистеина в Хордаланде: исследование гомоцистеина, его детерминант и ассоциаций с заболеванием на уровне сообщества. J Nutr. 2006; 136 (6 доп.): 1731С-1740С.
  • Schulz RJ.Гомоцистеин как биомаркер когнитивной дисфункции у пожилых людей. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10: 718-723.
  • Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands, et al. Комитет питания Американской кардиологической ассоциации. Пересмотр рекомендаций по диете и образу жизни в 2006 г .: научное заявление Комитета по питанию Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2006; 114: 82-96.
  • Малинов MR. Гомоцисты плазмы (е) и окклюзионные заболевания артерий: миниобзор. Clin Chem. 1995; 41: 173-176.
  • Селхуб Дж., Жак П.Ф., Бостом А.Г. и др. Связь между концентрацией гомоцистеина в плазме и стенозом экстракраниальной сонной артерии. N Engl J Med. 1995; 332: 286-291.
  • Rimm EB, Willett WC, Hu FB, et al. Фолиевая кислота и витамин B 6 из диеты и пищевых добавок в отношении риска ишемической болезни сердца у женщин. ДЖАМА. 1998; 279: 359-364.
  • Refsum H, Ueland PM, Nygard O, Vollset SE. Гомоцистеин и сердечно-сосудистые заболевания. Annu Rev Med. 1998; 49: 31-62.
  • Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Психоневрологические расстройства, вызванные дефицитом кобаламина при отсутствии анемии или макроцитоза. N Engl J Med 1988; 318: 1720-1728.
  • Catalano G, Catalano MC, O’Dell KJ, Humphrey DA, Fritz EB. Полезность лабораторного скрининга у больных с психическими расстройствами. Энн Клин Психиатрия. 2001; 13 (3): 135-140.
  • Серебро H. У госпитализированных психиатрических пациентов низкий уровень витамина B12. Израильский журнал J Psychiatry Relat Sci.2000; 37 (1): 41-45.
  • Hermesh H, Weizman A, Shahar A, Munitz H. Витамин B 12 и уровни фолиевой кислоты в сыворотке при обсессивно-компульсивном расстройстве. Acta Psychiatr Scand. 1988; 78 (1): 8-10.
  • Гектор М., Бертон Дж. Каковы психиатрические проявления дефицита витамина B 12 ? J Am Geriatr Soc. 1988; 36: 1105-1112.
  • Catalano G, Catalano MC, Roenberg EI, Embi PJ, Embi CS. Кататония: еще одно психоневрологическое проявление дефицита витамина B12? Психосоматика.1998; 39 (5): 456.
  • Buchman N, Mendelsson E, Lerner V, Kotler M. Делирий, связанный с дефицитом витамина B 1 2 после пневмонии. Clin Neuropharmacol. 1999; 22 (6): 356-358.
  • Тернер М.Р., Талбот К. Функциональный дефицит витамина B 12 . Pract Neurol. 2009; 9: 37-45.
  • Castella EB, Валенте М., Медейрос де Наварро Дж. И др. Дефицит витамина B 12 в младенчестве как причина регресса в развитии. Brain Dev. 2005; 27: 592-594.
  • Хонзик Т., Адамовикова М., Смолка В. и др.Клинические проявления и метаболические последствия у 40 грудных детей с недостаточностью витамина B12 — что мы узнали? Eur J Paediatr Neuro. 2010; 14: 488-495.
  • Мухаммад Р., Фернхофф П. и др. Неврологические нарушения у детей, связанные с дефицитом кобаламина в рационе матери — Джорджия, 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2003; 52 (4): 61-64.
  • Грэм С.М., Арвела О.М., Мудрый штат Джорджия. Долгосрочные неврологические последствия недостаточности питательного витамина B 12 у младенцев.J Pediatr. 1992; 121: 710-714.
  • Пирсон Х.А., Винсон Р., Смит РТ. Пернициозная анемия с неврологическим поражением в детстве. J Pediatr. 1964; 65: 334.
  • Кумар С. Дефицит витамина B 12 с острым обратимым экстрапирамидным синдромом. Neurol India. 2004; 52: 507-509.
  • Kalita J, Misra UK. Витамин B 12 неврологические синдромы дефицита: соотношение клинического, МРТ и когнитивного вызванного потенциала. J Neurol. 2008; 255: 353-359.
  • Matrana MR, Gauthier C, Lafaye KM.Паралич и злокачественная анемия у молодой женщины. J La State Med Soc. 2009; 161 (4): 228-232.
  • Isajiw G. Привязать или не привязывать: случай направления в хоспис по поводу дефицита витамина B 12 . Ежеквартальный журнал Linacre. 2009; 76 (2): 212-217.
  • Павел I, Райхард Р.Р. Подострая комбинированная дегенерация, имитирующая травму спинного мозга. Am J Forensic Med Pathol. 2009; 30: 47-48.
  • Свенсон Дж. История болезни: неврологическое заболевание и дефицит витамина B 12 . Am J Emerg Med.2007; 25: 987.e3-987.e4.
  • Кумар С. Повторяющиеся приступы: необычное проявление дефицита витамина B 12 . Neurol India. 2004; 52: 122-123.
  • Кузьминский AM, Дель Джакко EJ, Аллен RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Эффективное лечение дефицита кобаламина с помощью перорального кобаламина. Кровь. 1998; 92 (4): 1191-1198.
  • Andrès E. Комментарий: лечение витамин B 12 дефицитная анемия: пероральная или парентеральная терапия. Энн Фармакотер. 2002; 36: 1268-1272.
  • Lane LA, Рохас-Фернандес К.Лечение витамин B 12 -дефицитная анемия: пероральная или парентеральная терапия. Энн Фармакотер. 2002; 36: 1268-1271.
  • Герц Х., Кристенсен Х.П., Хофф-Йоргенсен Э. Исследования витамина B 12 Сравнение удерживания и удержания после внутримышечной инъекции цианокобаламина и гидроксокобаламина.